磁化率定量成像評(píng)估靶向藥物對(duì)肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移治療反應(yīng)的隨訪一例

李雪平，張?chǎng)?，李茗，張慶雷，張冰*

作者單位：

1. 南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210000

2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210000

1Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Nanjing Medical University, Nanjing 210000, China

2Department of Radiology, Nanjing Drum Tower Hospital, the Affiliated Hospital of Nangjing University Medical School, Nanjing 210000, China

患者男，65歲。無明顯誘因出現(xiàn)頭痛及胸痛1個(gè)月余，伴有乏力納差消瘦，2016年4月18日收治入院。首診影像表現(xiàn)：胸部CT示左肺上葉肺癌可能。肺穿刺活檢病理及基因檢測(cè)：左肺腺癌。肺組織示肺泡上皮異性增生，部分區(qū)域間異型纖體浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖1A)。免疫組化示癌細(xì)胞表達(dá)KI67約67% (+)、HER2 (0)、EGFR (+)、ERCC1 (++)、BRCA1 (-)、PD-L1(-)、E-CAD (+)、VIM。免疫組化及基因檢測(cè)示EGFR陽性，EGFR基因第21外顯子攜帶L858R突變。頭顱MRI示雙側(cè)額葉及左側(cè)枕葉見多發(fā)結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)影，呈環(huán)形強(qiáng)化(圖1B)，其中左側(cè)枕葉病灶呈短T1信號(hào)(圖1C)，余腦內(nèi)未見明確短T1信號(hào)影(圖1D)。診斷印象：考慮為腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，左側(cè)枕葉病灶伴瘤內(nèi)出血可能。

入院診斷及治療經(jīng)過：左肺腺癌IV期，患者于2016年4月口服一代分子靶向藥物EGFR-TKIs (吉非替尼)，每2個(gè)月常規(guī)影像隨訪一次。2017年4月產(chǎn)生耐藥后，改換三代靶向藥物AZD9291，繼續(xù)隨訪至2018年4月，共隨訪11次，其中隨訪第18、21及24個(gè)月增加了高分辨頭顱磁化率定量成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)。患者于2018年6月去世。

隨訪影像表現(xiàn)：(1)腦內(nèi)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化病灶的轉(zhuǎn)歸：治療2個(gè)月后、4個(gè)月至24個(gè)月，腦內(nèi)均未見異常強(qiáng)化病灶。隨訪第24個(gè)月QSM示上述病灶呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀負(fù)信號(hào)(圖1E)，信號(hào)數(shù)值范圍為-0.596～-0.295 ppm，考慮為多發(fā)鈣化。(2)左側(cè)枕葉短T1病灶的轉(zhuǎn)歸：治療2個(gè)月后，左側(cè)枕葉病灶短T1信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)T1信號(hào)，增強(qiáng)后無強(qiáng)化，4～24個(gè)月無變化，隨訪24個(gè)月QSM示左側(cè)枕葉見結(jié)節(jié)狀正信號(hào)影(圖1F)，測(cè)量信號(hào)數(shù)值為0.845 ppm，考慮為含鐵血黃素沉積。(3)隨訪中新發(fā)病灶的轉(zhuǎn)歸：隨訪24個(gè)月QSM示上述病灶呈多發(fā)點(diǎn)狀負(fù)信號(hào)影(圖1G)，信號(hào)數(shù)值范圍為-0.337～-0.279 ppm，考慮為多發(fā)鈣化。靶向藥物治療前(圖1D)、治療2個(gè)月及4個(gè)月后腦內(nèi)未見明顯異常短T1信號(hào)影，隨訪6個(gè)月，腦內(nèi)見新發(fā)多發(fā)點(diǎn)狀短T1信號(hào)(圖1H)，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化，之后至24個(gè)月，未見明顯變化。(4)肺癌的體積隨訪變化：肺癌體積計(jì)算采用V=最大截面積×層厚×層數(shù)×π/6來評(píng)估(經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)P＞0.05，數(shù)據(jù)呈正態(tài)性分布)，患者首診胸部CT肺癌體積為V0=11690.6 mm3，治療2個(gè)月后V1=3778.5 mm3，以V1為參考值，采用單樣本t檢驗(yàn)分析患者靶向藥物治療4～24個(gè)月隨訪期間肺癌體積變化與V1之間的差異，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.198)。使用SPSS軟件(版本21；IBM，芝加哥，美國(guó))，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 患者，男，64歲。A：HE染色( ×200)，肺泡上皮異性增生，部分區(qū)域間異型纖體浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。B～D:靶向藥物治療前。B：頭顱T1WI增強(qiáng)示雙側(cè)額葉見多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化灶(白箭)；C：頭顱T1WI增強(qiáng)示左側(cè)枕葉見結(jié)節(jié)狀短T1信號(hào)影，增強(qiáng)后可見強(qiáng)化(白箭)；D：頭顱T1WI平掃示腦內(nèi)未見明顯異常短T1信號(hào)影。E～G：治療24個(gè)月后，高分辨頭顱QSM檢查。E：首診雙側(cè)額葉多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化病灶呈結(jié)節(jié)狀負(fù)信號(hào)影；F：首診左側(cè)枕葉短T1信號(hào)病灶呈正信號(hào)影；G：治療6個(gè)月后腦內(nèi)新發(fā)多發(fā)點(diǎn)狀短T1信號(hào)病灶呈負(fù)信號(hào)影。H：靶向藥物治療6個(gè)月后，T1WI平掃示腦內(nèi)見多發(fā)新發(fā)點(diǎn)狀短T1信號(hào)影Fig.1 A 64-year-old male patient. A: The results of HE staining ( ×200), heterosexual proliferation of alveolar epithelium and infiltrating growth of some interregional dysplasia. B—D: Before treating with molecule-targeted drugs. B: Axial pro-contrast T1WI shows multiple nodules with ring-enhancement in the bilateral frontal lobe (white arrow). C: Axial pro-contrast T1WI shows a nodule that demonstrates short T1 signal with enhancement in the left occipital lobe (white arrow). D: Axial pre-contrast T1WI doesn't demonstrate any short T1 signals in the cerebral hemisphere. E—G: After treating with molecule-targeted drugs for 24th months. The patient underwent brain QSM examination. E: Multiple nodules with ring-enhancement in the bilateral frontal lobe at first diagnosis show low susceptibility values. F: The lesion in the left occipital lobe shows a high susceptibility value. G: Multiple new lesions after treating with molecule-targeted drugs for six months show low susceptibility values. H: After treating with molecule-targeted drugs for six months. Axial pre-contrast T1WI demonstrates multiple nodules with short T1 signals in the cerebral hemisphere.

討論 肺腺癌是發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，大多數(shù)肺腺癌患者存在EGFR表達(dá)或過表達(dá)[1]，分子靶向藥物較廣泛應(yīng)用治療中晚期患者。本例患者肺癌體積變化的統(tǒng)計(jì)結(jié)果說明靶向藥物治療后肺部腫塊對(duì)藥物的早期反應(yīng)明顯，治療后病灶體積明顯減小，但是治療2個(gè)月之后，直至中晚期，病灶不再縮小，體積呈穩(wěn)定趨勢(shì)，提示早期療效顯著，中晚期療效穩(wěn)定在一定水平。

腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤在增強(qiáng)MRI上呈環(huán)形強(qiáng)化，與血腦屏障破壞及腫瘤血管增生有關(guān)。由于靶向藥物為小分子藥物，可通過血腦屏障，以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶作為靶標(biāo)，抑制受體酪氨酸激酶的活性，來抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖[2]。因此，在治療隨訪全過程中，病灶未見異常強(qiáng)化及增大，隨訪后期，經(jīng)QSM證實(shí)病灶轉(zhuǎn)歸為鈣化，證明靶向藥物治療可抑制腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的生長(zhǎng)及促進(jìn)病灶內(nèi)鈣鹽沉積。

根據(jù)短T1信號(hào)的形成原理，左側(cè)枕葉短T1病灶，可能為出血，也可能為鈣化。而QSM與常規(guī)磁共振相比，是唯一能從信號(hào)數(shù)值上定量區(qū)別出血(0.4～2.5 ppm)及鈣化(-1.2～-0.6 ppm)的成像方法[3]，該病灶經(jīng)QSM證實(shí)為出血。瘤內(nèi)出血可能由于腫瘤新生血管增多，血管壁發(fā)育不成熟導(dǎo)致血管脆性增加而發(fā)生破裂，也可能提示是靶向藥物治療控制不佳的病灶。

隨訪中新發(fā)的多發(fā)短T1病灶，可為鈣化或微出血，隨訪后期，經(jīng)QSM證實(shí)為鈣化。由于常規(guī)MRI對(duì)微出血及鈣化顯示均不敏感，頭顱CT雖可檢測(cè)鈣化，但對(duì)微小鈣化及微出血顯示不佳，且存在電離輻射，而QSM是高分辨磁化率成像(分辨率為0.6 mm×0.6 mm)，對(duì)≥0.6 mm的微出血及鈣化顯示敏感，而且不存在輻射損傷，有利于轉(zhuǎn)移瘤患者多次長(zhǎng)期復(fù)查。因此，我們建議在肺癌伴腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療的患者隨訪中，可在常規(guī)頭顱MRI的基礎(chǔ)上加入QSM序列，可以更好地觀察評(píng)估轉(zhuǎn)移瘤對(duì)藥物的治療反應(yīng)。

利益沖突：無。