腹腔鏡胰體尾切除治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單中心研究

劉文生，許文彥，吉順榮，倪泉興，虞先濬，徐曉武

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海，200032)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是胰腺腫瘤中少見的類型，占胰腺腫瘤的1%～2%，發(fā)病率約1/1 000 000[1]。根據(jù)患者有無癥狀及體內(nèi)內(nèi)分泌激素水平的變化，pNET可分為功能性與非功能性，非功能性占60%～90%。隨著對pNET認(rèn)識的深入、影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用及臨床病理技術(shù)的進(jìn)步，pNET發(fā)病率逐年增高。大部分pNET是散發(fā)，但也有約10%的病例為遺傳性，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型綜合征、VHL綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等。pNET是一種異質(zhì)性腫瘤，具有從惰性緩慢發(fā)展、低度惡性到高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的一系列生物學(xué)行為，而手術(shù)切除是pNET主要的、最有效的治療方法，徹底的手術(shù)切除在pNET治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[2]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，胰腺外科領(lǐng)域的腹腔鏡手術(shù)開展越來越廣泛。腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療胰腺體尾部良性腫瘤已成為越來越多胰腺外科醫(yī)生的選擇。但腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療pNET尚存有爭議。本研究擬通過回顧性分析本中心腹腔鏡手術(shù)治療胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，并按腫瘤大小匹配(1∶2)胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤行開放胰體尾切除術(shù)的患者資料進(jìn)行對比分析，以期評價腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可行性、安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年8月至2019年6月我科收治156例胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其中腹腔鏡手術(shù)20例，男9例，女11例，22～68歲，平均(51.0±8.9)歲。根據(jù)腫瘤大小(2～4 cm、>4 cm)按1：2匹配開放胰體尾切除術(shù)的患者40例，其中男16例，女24例，18～71歲，平均(53.0±7.7)歲。兩組患者一般情況如年齡、性別比例、BMI、術(shù)前ASA分級、腫瘤大小等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。術(shù)前通過臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查診斷為pNET，根據(jù)腹部B超、超聲內(nèi)鏡、增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI等輔助檢查明確腫瘤定位診斷；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、生長抑素受體顯像等明確腫瘤定性診斷；術(shù)后病理診斷均證實術(shù)前臨床診斷。腹腔鏡組18例為無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，2例為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。開放組32例為無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，8例為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腫瘤均位于胰體尾部。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會胰腺癌學(xué)組《胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識》，對于直徑>2 cm或有惡性可能的患者行R0切除及淋巴結(jié)清掃，因此本研究納入病例均行胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)，同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

組別例數(shù)(n)性別(n)男女年齡(歲)BMI(kg/m2)ASA分級(n)Ⅰ級Ⅱ級腫瘤大小(cm)腫瘤分化(n)G1G2G3陽性淋巴結(jié)(n)陽性切緣(n)開放組40162453.0±7.723.99±3.023642.94±1.822217180腹腔鏡組2091151.0±8.924.64±2.851733.01±1.77137030t/χ2值0.1370.9000.8010.0200.1420.9160.014-P值0.7110.3720.4270.8870.8880.6330.906-

1.2 手術(shù)方法 腹腔鏡組：患者取頭高腳低位，行脾切除時左側(cè)抬高30°，5孔法施術(shù)，臍下做弧形小切口，穿刺建立氣腹，置入腹腔鏡，分別于左、右腋前線肋緣下3 cm處及左、右腹直肌外緣臍上2 cm處穿刺Trocar，根據(jù)患者性別、身高、體型等穿刺點可適當(dāng)調(diào)整，以便手術(shù)操作。用超聲刀切開胃結(jié)腸韌帶，顯露胰體尾部，確定病變位置、大小及周圍情況(圖1)。游離胰腺下緣，顯露腸系膜上靜脈、脾靜脈及門靜脈(圖2)。于胰腺上緣游離脾動脈起始部，貫通胰頸后隧道(圖3)。于胰頸或擬定胰腺切斷線處用Endo-GIA切斷胰腺。4號絲線結(jié)扎脾動脈，同時用Hem-o-lok夾閉，切斷脾動脈；脾靜脈在斷胰腺時與胰腺實質(zhì)一并切斷或單獨處理(圖4)。將胰體尾部自右向左分離切除，切斷脾膈韌帶、脾腎韌帶及脾結(jié)腸韌帶，將脾臟一并分離切除。標(biāo)本經(jīng)臍周小切口取出，如女性患者有剖宮產(chǎn)史或婦科手術(shù)切口，可經(jīng)原手術(shù)切口取出。從美觀及隱蔽切口考慮，年輕女性患者也可考慮經(jīng)下腹部切口取出標(biāo)本。胰腺斷面根據(jù)Endo-GIA閉合滿意程度可用4-0 Prolene縫合加固，預(yù)防胰瘺，術(shù)區(qū)常規(guī)放置引流。開腹組：手術(shù)流程與腹腔鏡組基本相同。

圖1 探查確定病變位置 圖2 游離胰腺下緣

圖3 貫通胰頸后隧道 圖4 處理脾靜脈后

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計分析兩組手術(shù)時間、出血量、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間、術(shù)后進(jìn)食/水時間、術(shù)后疼痛情況、引流管拔除時間、住院時間及術(shù)后并發(fā)癥如胰瘺、出血、再入院/手術(shù)等情況。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級根據(jù)2010 WHO分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。術(shù)后胰瘺根據(jù)國際胰瘺研究組分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。嚴(yán)重并發(fā)癥為Clavien-Dindo Ⅲ級或更高級別并發(fā)癥。R0切緣定義為手術(shù)標(biāo)本切緣無腫瘤殘余。術(shù)后住院時間為手術(shù)日期至出院日期。再入院為出院30天內(nèi)再次入院治療。

2 結(jié) 果

開放組與腹腔鏡組手術(shù)時間分別為(168.3±22.9)min與(158.7±21.8)min，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腹腔鏡組出血量、術(shù)后疼痛評分、術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間、開放飲食時間、下床活動時間及引流管拔除時間優(yōu)于開放組(P<0.05)。見表2。開放組與腹腔鏡組腫瘤直徑分別為(3.01±1.77)cm與(2.94±1.82)cm；開放組患者腫瘤分級G122例，G217例，G31例，腹腔鏡組腫瘤分級G113例，G27例，G30例。切緣均為陰性。兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；開放組與腹腔鏡組B級及以上胰瘺率均為10%；開放組發(fā)生術(shù)后出血2例，腹腔積液5例，腹腔膿腫1例，腹腔鏡組發(fā)生腹腔積液2例。開放組腹腔膿腫患者再次入院，行膿腫積液引流后出院；腹腔鏡組無再入院及再手術(shù)病例。見表3。

組別手術(shù)時間(min)術(shù)中出血量(mL)術(shù)后進(jìn)食時間(h)排氣時間(h)下床活動時間(d)引流管拔除時間(d)疼痛評分(分)術(shù)后住院時間(d)開放組168.3±22.9172.2±12.119.1±4.255.2±12.13.3±1.67.5±1.82.6±1.39.5±1.4腹腔鏡組158.7±21.866.7±10.216.8±3.243.7±10.21.5±1.25.6±2.11.8±1.48.3±1.6t值1.55533.4632.1533.6484.4383.6452.1902.984P值0.125<0.0010.0355<0.001<0.001<0.0010.0330.004

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況的比較[(n(%)]

組別胰瘺生化漏B級C級臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺出血腹腔積液腹腔膿腫再入院并發(fā)癥總發(fā)生率開放組5(12.5)3(7.5)1(2.5)4(10.0)2(5.0)5(12.5)1(2.5)1(2.5)22(55.0)腹腔鏡組3(15.0)2(10.0)01(5.0)02(10.0)008(40.0)χ2值0.6730.02730.06470.02020.1270.1271.200P值0.8790.8690.7990.8870.7210.7210.273

3 討 論

pNET分為功能型與無功能型兩類，無功能型占多數(shù)；功能型pNET主要因頑固性低血糖、水樣腹瀉等癥狀就診，診斷相對容易；無功能型多有腹痛、腹脹、腰酸等非特異臨床癥狀，部分患者體檢時發(fā)現(xiàn)。手術(shù)切除是治療pNET最有效的方法；即使無法行根治性手術(shù)，姑息手術(shù)也能明顯緩解患者的臨床癥狀，甚至延長生存時間。腹腔鏡技術(shù)在胰腺外科中的應(yīng)用越來越廣泛，而且越來越多的研究對腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的安全性與可行性進(jìn)行了對比分析[3-4]。pNET多無明顯的局部侵犯，這為腹腔鏡手術(shù)的開展提供了客觀條件。Gagner于1996年首先成功施行腹腔鏡手術(shù)治療胰島細(xì)胞瘤，此后腹腔鏡手術(shù)治療單發(fā)、良性胰島細(xì)胞瘤的可行性被證實[5-7]。

傳統(tǒng)開腹胰腺手術(shù)意味著較大的創(chuàng)傷、較長的恢復(fù)時間，腹腔鏡手術(shù)不僅能盡量多地保留胰腺內(nèi)、外分泌功能，提高患者的生活質(zhì)量，而且具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快等優(yōu)點，受到了外科醫(yī)生與患者的青睞。1999年比利時醫(yī)生Van Nieuwenhove等[8]首次報道了腹腔鏡手術(shù)治療pNET，此后多項研究結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)治療pNET安全、可行，患者術(shù)后康復(fù)快[9-10]。本研究結(jié)果顯示，兩組腫瘤大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明腫瘤大小已不再是評價能否行腹腔鏡手術(shù)的主要影響因素，對于胰體尾部較大的pNET，目前的腹腔鏡技術(shù)也可順利完成。術(shù)后病理報告示，兩組腫瘤分級、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、切緣情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明對于pNET無明顯周圍侵犯的患者，也可考慮行腹腔鏡手術(shù)。兩組手術(shù)時間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，表明熟練的腹腔鏡操作可大大縮短手術(shù)時間；從術(shù)后恢復(fù)情況看，腹腔鏡組出血量、術(shù)后疼痛評分、術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間、開放飲食時間及引流管拔除時間優(yōu)于開放組，表明腹腔鏡手術(shù)優(yōu)勢明顯，由于腹腔鏡具有視野放大作用，可使胰腺手術(shù)操作更加精細(xì)；隨著腹腔鏡操作的日臻成熟，術(shù)后生理功能恢復(fù)更快，住院時間縮短，利于術(shù)后早期康復(fù)。

研究結(jié)果顯示[11]，腹腔鏡與開腹手術(shù)治療pNET的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于胰體尾切除術(shù)不涉及消化道重建，因此腹腔鏡手術(shù)優(yōu)勢明顯。本研究結(jié)果顯示，兩組總體并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩者術(shù)后B級以上胰瘺發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)防胰瘺的關(guān)鍵在于胰腺殘端的處理。本中心腹腔鏡胰體尾手術(shù)離斷胰腺采用釘高2.5 mm的白色釘倉，胰瘺發(fā)生率明顯下降。短的釘足雖然擠壓胰腺更嚴(yán)重，但對胰管的閉合效果更佳，用切割閉合器離斷胰腺時緩慢持續(xù)閉合有助于降低胰瘺發(fā)生率。胰腺斷面如有出血或胰腺斷面較寬厚、釘倉閉合不滿意時，可采用聚丙烯縫線U形縫合，既可止血又可預(yù)防胰瘺。

腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療pNET已被證實安全、可行，然而對其腫瘤學(xué)治療效果仍存有爭議，如2014年中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會胰腺癌學(xué)組《胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識》建議有惡性可能時選擇開放手術(shù)，直徑<6 cm、良性及功能性pNET可行腹腔鏡手術(shù)[12]。然而由于個體間腫瘤生物學(xué)行為及患者臨床表現(xiàn)差異顯著，對其手術(shù)指征及功能狀態(tài)、病理分級等預(yù)后相關(guān)危險因素的評價仍存在較多爭議，不同中心研究數(shù)據(jù)及結(jié)論不盡相同，因此不同指南對于神經(jīng)內(nèi)分泌手術(shù)治療的指征仍有差異[13]。一般而言，對于功能性pNET，不管病灶大小均應(yīng)手術(shù)切除。切除病灶可改善激素過度分泌所致的相應(yīng)臨床癥狀，但對于偶然發(fā)現(xiàn)的較小的(≤2 cm)無功能性pNET，是密切隨訪還是積極手術(shù)切除，尚存有爭議。目前腹腔鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于胰體尾腫瘤手術(shù)，對于胰頭部pNET，因腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)難度較大、學(xué)習(xí)曲線長，暫時未全面開展。隨著腹腔鏡手術(shù)器械的研發(fā)、術(shù)者技術(shù)水平的提高，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)治療胰頭部pNET也會獲得更廣泛的應(yīng)用。我中心目前對于胰頭部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已常規(guī)行腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。

總之，腹腔鏡手術(shù)治療胰體尾部pNET創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)快，安全、可行。此后還需要逐漸開展進(jìn)一步的多中心前瞻性臨床研究加以驗證，以逐漸提高對pNET的認(rèn)識及診治水平。