腹腔鏡胰體尾切除治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單中心研究

劉文生，許文彥，吉順榮，倪泉興，虞先濬，徐曉武

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海，200032)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是胰腺腫瘤中少見(jiàn)的類(lèi)型，占胰腺腫瘤的1%～2%，發(fā)病率約1/1 000 000[1]。根據(jù)患者有無(wú)癥狀及體內(nèi)內(nèi)分泌激素水平的變化，pNET可分為功能性與非功能性，非功能性占60%～90%。隨著對(duì)pNET認(rèn)識(shí)的深入、影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用及臨床病理技術(shù)的進(jìn)步，pNET發(fā)病率逐年增高。大部分pNET是散發(fā)，但也有約10%的病例為遺傳性，如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤1型綜合征、VHL綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等。pNET是一種異質(zhì)性腫瘤，具有從惰性緩慢發(fā)展、低度惡性到高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的一系列生物學(xué)行為，而手術(shù)切除是pNET主要的、最有效的治療方法，徹底的手術(shù)切除在pNET治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[2]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，胰腺外科領(lǐng)域的腹腔鏡手術(shù)開(kāi)展越來(lái)越廣泛。腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療胰腺體尾部良性腫瘤已成為越來(lái)越多胰腺外科醫(yī)生的選擇。但腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療pNET尚存有爭(zhēng)議。本研究擬通過(guò)回顧性分析本中心腹腔鏡手術(shù)治療胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，并按腫瘤大小匹配(1∶2)胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤行開(kāi)放胰體尾切除術(shù)的患者資料進(jìn)行對(duì)比分析，以期評(píng)價(jià)腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可行性、安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年8月至2019年6月我科收治156例胰體尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其中腹腔鏡手術(shù)20例，男9例，女11例，22～68歲，平均(51.0±8.9)歲。根據(jù)腫瘤大小(2～4 cm、>4 cm)按1：2匹配開(kāi)放胰體尾切除術(shù)的患者40例，其中男16例，女24例，18～71歲，平均(53.0±7.7)歲。兩組患者一般情況如年齡、性別比例、BMI、術(shù)前ASA分級(jí)、腫瘤大小等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。術(shù)前通過(guò)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查診斷為pNET，根據(jù)腹部B超、超聲內(nèi)鏡、增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI等輔助檢查明確腫瘤定位診斷；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、生長(zhǎng)抑素受體顯像等明確腫瘤定性診斷；術(shù)后病理診斷均證實(shí)術(shù)前臨床診斷。腹腔鏡組18例為無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，2例為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。開(kāi)放組32例為無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，8例為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腫瘤均位于胰體尾部。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胰腺癌學(xué)組《胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專(zhuān)家共識(shí)》，對(duì)于直徑>2 cm或有惡性可能的患者行R0切除及淋巴結(jié)清掃，因此本研究納入病例均行胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)，同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

組別例數(shù)(n)性別(n)男女年齡(歲)BMI(kg/m2)ASA分級(jí)(n)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)腫瘤大小(cm)腫瘤分化(n)G1G2G3陽(yáng)性淋巴結(jié)(n)陽(yáng)性切緣(n)開(kāi)放組40162453.0±7.723.99±3.023642.94±1.822217180腹腔鏡組2091151.0±8.924.64±2.851733.01±1.77137030t/χ2值0.1370.9000.8010.0200.1420.9160.014-P值0.7110.3720.4270.8870.8880.6330.906-

1.2 手術(shù)方法 腹腔鏡組：患者取頭高腳低位，行脾切除時(shí)左側(cè)抬高30°，5孔法施術(shù)，臍下做弧形小切口，穿刺建立氣腹，置入腹腔鏡，分別于左、右腋前線肋緣下3 cm處及左、右腹直肌外緣臍上2 cm處穿刺Trocar，根據(jù)患者性別、身高、體型等穿刺點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整，以便手術(shù)操作。用超聲刀切開(kāi)胃結(jié)腸韌帶，顯露胰體尾部，確定病變位置、大小及周?chē)闆r(圖1)。游離胰腺下緣，顯露腸系膜上靜脈、脾靜脈及門(mén)靜脈(圖2)。于胰腺上緣游離脾動(dòng)脈起始部，貫通胰頸后隧道(圖3)。于胰頸或擬定胰腺切斷線處用Endo-GIA切斷胰腺。4號(hào)絲線結(jié)扎脾動(dòng)脈，同時(shí)用Hem-o-lok夾閉，切斷脾動(dòng)脈；脾靜脈在斷胰腺時(shí)與胰腺實(shí)質(zhì)一并切斷或單獨(dú)處理(圖4)。將胰體尾部自右向左分離切除，切斷脾膈韌帶、脾腎韌帶及脾結(jié)腸韌帶，將脾臟一并分離切除。標(biāo)本經(jīng)臍周小切口取出，如女性患者有剖宮產(chǎn)史或婦科手術(shù)切口，可經(jīng)原手術(shù)切口取出。從美觀及隱蔽切口考慮，年輕女性患者也可考慮經(jīng)下腹部切口取出標(biāo)本。胰腺斷面根據(jù)Endo-GIA閉合滿(mǎn)意程度可用4-0 Prolene縫合加固，預(yù)防胰瘺，術(shù)區(qū)常規(guī)放置引流。開(kāi)腹組：手術(shù)流程與腹腔鏡組基本相同。

圖1 探查確定病變位置 圖2 游離胰腺下緣

圖3 貫通胰頸后隧道 圖4 處理脾靜脈后

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)分析兩組手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后進(jìn)食/水時(shí)間、術(shù)后疼痛情況、引流管拔除時(shí)間、住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥如胰瘺、出血、再入院/手術(shù)等情況。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)根據(jù)2010 WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。術(shù)后胰瘺根據(jù)國(guó)際胰瘺研究組分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。嚴(yán)重并發(fā)癥為Clavien-Dindo Ⅲ級(jí)或更高級(jí)別并發(fā)癥。R0切緣定義為手術(shù)標(biāo)本切緣無(wú)腫瘤殘余。術(shù)后住院時(shí)間為手術(shù)日期至出院日期。再入院為出院30天內(nèi)再次入院治療。

2 結(jié) 果

開(kāi)放組與腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間分別為(168.3±22.9)min與(158.7±21.8)min，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腹腔鏡組出血量、術(shù)后疼痛評(píng)分、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后首次排氣時(shí)間、開(kāi)放飲食時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間及引流管拔除時(shí)間優(yōu)于開(kāi)放組(P<0.05)。見(jiàn)表2。開(kāi)放組與腹腔鏡組腫瘤直徑分別為(3.01±1.77)cm與(2.94±1.82)cm；開(kāi)放組患者腫瘤分級(jí)G122例，G217例，G31例，腹腔鏡組腫瘤分級(jí)G113例，G27例，G30例。切緣均為陰性。兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；開(kāi)放組與腹腔鏡組B級(jí)及以上胰瘺率均為10%；開(kāi)放組發(fā)生術(shù)后出血2例，腹腔積液5例，腹腔膿腫1例，腹腔鏡組發(fā)生腹腔積液2例。開(kāi)放組腹腔膿腫患者再次入院，行膿腫積液引流后出院；腹腔鏡組無(wú)再入院及再手術(shù)病例。見(jiàn)表3。

組別手術(shù)時(shí)間(min)術(shù)中出血量(mL)術(shù)后進(jìn)食時(shí)間(h)排氣時(shí)間(h)下床活動(dòng)時(shí)間(d)引流管拔除時(shí)間(d)疼痛評(píng)分(分)術(shù)后住院時(shí)間(d)開(kāi)放組168.3±22.9172.2±12.119.1±4.255.2±12.13.3±1.67.5±1.82.6±1.39.5±1.4腹腔鏡組158.7±21.866.7±10.216.8±3.243.7±10.21.5±1.25.6±2.11.8±1.48.3±1.6t值1.55533.4632.1533.6484.4383.6452.1902.984P值0.125<0.0010.0355<0.001<0.001<0.0010.0330.004

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況的比較[(n(%)]

組別胰瘺生化漏B級(jí)C級(jí)臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺出血腹腔積液腹腔膿腫再入院并發(fā)癥總發(fā)生率開(kāi)放組5(12.5)3(7.5)1(2.5)4(10.0)2(5.0)5(12.5)1(2.5)1(2.5)22(55.0)腹腔鏡組3(15.0)2(10.0)01(5.0)02(10.0)008(40.0)χ2值0.6730.02730.06470.02020.1270.1271.200P值0.8790.8690.7990.8870.7210.7210.273

3 討 論

pNET分為功能型與無(wú)功能型兩類(lèi)，無(wú)功能型占多數(shù)；功能型pNET主要因頑固性低血糖、水樣腹瀉等癥狀就診，診斷相對(duì)容易；無(wú)功能型多有腹痛、腹脹、腰酸等非特異臨床癥狀，部分患者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。手術(shù)切除是治療pNET最有效的方法；即使無(wú)法行根治性手術(shù)，姑息手術(shù)也能明顯緩解患者的臨床癥狀，甚至延長(zhǎng)生存時(shí)間。腹腔鏡技術(shù)在胰腺外科中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，而且越來(lái)越多的研究對(duì)腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)的安全性與可行性進(jìn)行了對(duì)比分析[3-4]。pNET多無(wú)明顯的局部侵犯，這為腹腔鏡手術(shù)的開(kāi)展提供了客觀條件。Gagner于1996年首先成功施行腹腔鏡手術(shù)治療胰島細(xì)胞瘤，此后腹腔鏡手術(shù)治療單發(fā)、良性胰島細(xì)胞瘤的可行性被證實(shí)[5-7]。

傳統(tǒng)開(kāi)腹胰腺手術(shù)意味著較大的創(chuàng)傷、較長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間，腹腔鏡手術(shù)不僅能盡量多地保留胰腺內(nèi)、外分泌功能，提高患者的生活質(zhì)量，而且具有創(chuàng)傷小、康復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，受到了外科醫(yī)生與患者的青睞。1999年比利時(shí)醫(yī)生Van Nieuwenhove等[8]首次報(bào)道了腹腔鏡手術(shù)治療pNET，此后多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)治療pNET安全、可行，患者術(shù)后康復(fù)快[9-10]。本研究結(jié)果顯示，兩組腫瘤大小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腫瘤大小已不再是評(píng)價(jià)能否行腹腔鏡手術(shù)的主要影響因素，對(duì)于胰體尾部較大的pNET，目前的腹腔鏡技術(shù)也可順利完成。術(shù)后病理報(bào)告示，兩組腫瘤分級(jí)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、切緣情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明對(duì)于pNET無(wú)明顯周?chē)址傅幕颊?，也可考慮行腹腔鏡手術(shù)。兩組手術(shù)時(shí)間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明熟練的腹腔鏡操作可大大縮短手術(shù)時(shí)間；從術(shù)后恢復(fù)情況看，腹腔鏡組出血量、術(shù)后疼痛評(píng)分、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后首次排氣時(shí)間、開(kāi)放飲食時(shí)間及引流管拔除時(shí)間優(yōu)于開(kāi)放組，表明腹腔鏡手術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯，由于腹腔鏡具有視野放大作用，可使胰腺手術(shù)操作更加精細(xì)；隨著腹腔鏡操作的日臻成熟，術(shù)后生理功能恢復(fù)更快，住院時(shí)間縮短，利于術(shù)后早期康復(fù)。

研究結(jié)果顯示[11]，腹腔鏡與開(kāi)腹手術(shù)治療pNET的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于胰體尾切除術(shù)不涉及消化道重建，因此腹腔鏡手術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯。本研究結(jié)果顯示，兩組總體并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩者術(shù)后B級(jí)以上胰瘺發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)防胰瘺的關(guān)鍵在于胰腺殘端的處理。本中心腹腔鏡胰體尾手術(shù)離斷胰腺采用釘高2.5 mm的白色釘倉(cāng)，胰瘺發(fā)生率明顯下降。短的釘足雖然擠壓胰腺更嚴(yán)重，但對(duì)胰管的閉合效果更佳，用切割閉合器離斷胰腺時(shí)緩慢持續(xù)閉合有助于降低胰瘺發(fā)生率。胰腺斷面如有出血或胰腺斷面較寬厚、釘倉(cāng)閉合不滿(mǎn)意時(shí)，可采用聚丙烯縫線U形縫合，既可止血又可預(yù)防胰瘺。

腹腔鏡胰體尾切除術(shù)治療pNET已被證實(shí)安全、可行，然而對(duì)其腫瘤學(xué)治療效果仍存有爭(zhēng)議，如2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胰腺癌學(xué)組《胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專(zhuān)家共識(shí)》建議有惡性可能時(shí)選擇開(kāi)放手術(shù)，直徑<6 cm、良性及功能性pNET可行腹腔鏡手術(shù)[12]。然而由于個(gè)體間腫瘤生物學(xué)行為及患者臨床表現(xiàn)差異顯著，對(duì)其手術(shù)指征及功能狀態(tài)、病理分級(jí)等預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)仍存在較多爭(zhēng)議，不同中心研究數(shù)據(jù)及結(jié)論不盡相同，因此不同指南對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌手術(shù)治療的指征仍有差異[13]。一般而言，對(duì)于功能性pNET，不管病灶大小均應(yīng)手術(shù)切除。切除病灶可改善激素過(guò)度分泌所致的相應(yīng)臨床癥狀，但對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的較小的(≤2 cm)無(wú)功能性pNET，是密切隨訪還是積極手術(shù)切除，尚存有爭(zhēng)議。目前腹腔鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于胰體尾腫瘤手術(shù)，對(duì)于胰頭部pNET，因腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)難度較大、學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)，暫時(shí)未全面開(kāi)展。隨著腹腔鏡手術(shù)器械的研發(fā)、術(shù)者技術(shù)水平的提高，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)治療胰頭部pNET也會(huì)獲得更廣泛的應(yīng)用。我中心目前對(duì)于胰頭部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤已常規(guī)行腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。

總之，腹腔鏡手術(shù)治療胰體尾部pNET創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)快，安全、可行。此后還需要逐漸開(kāi)展進(jìn)一步的多中心前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證，以逐漸提高對(duì)pNET的認(rèn)識(shí)及診治水平。