基于藥品質量體系的生產(chǎn)工藝變更管理

鄭媛媛 李雪芳

1.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

2.天津紅日康仁堂藥業(yè)有限公司 天津 301700

1 藥品生產(chǎn)工藝變更的特點、目的和意義

藥品生產(chǎn)工藝過程的變更，是指已經(jīng)批準用于上市藥品的生產(chǎn)工藝過程的變更，不論是從生產(chǎn)過程、生產(chǎn)路線，還是從生產(chǎn)方法、各項信息數(shù)據(jù)都有著不同程度的變化。這些變化不僅會影響藥品的質量，也可能影響藥品的藥效和使用安全性。關于藥品生產(chǎn)工藝過程變化的研究是對生產(chǎn)過程中提出的變化，進而提出的研究工作，用評估結果變化為依據(jù)，研究藥品使用的安全性的影響因素，同時對藥效和質量可控性進行評估，然后進行相應的技術研究工作，確定過程變化的可行性、科學性和合理性[1]。

藥品生產(chǎn)工藝過程變更的主要目的是：（1）通過深入研究改進生產(chǎn)工藝過程，按著設計方案和要求生產(chǎn)出來質量合格的藥品，從而滿足生產(chǎn)線轉移、設備變化、擴大生產(chǎn)規(guī)模的需要；（2）為了能達到降低生產(chǎn)成本目標；（3）使生產(chǎn)工藝過程更簡單、更穩(wěn)定，滿足自動化和智能化生產(chǎn)的需要；（4）滿足環(huán)境保護的高要求和勞動保護的需要。在藥品生產(chǎn)工藝過程不斷變更的過程中，對每個環(huán)節(jié)和過程中的數(shù)據(jù)進行研究分析，健全完善藥品生產(chǎn)過程質量控制體系，從基礎上提高生產(chǎn)工藝的可行度、可操作性和可控制性。

藥品上市后，隨著科學技術的發(fā)展和基礎研究的深入，必然會對生產(chǎn)過程的變化提出更高的要求。該過程也是提高藥品質量和確保藥品質量的必要途徑。

2 變更生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品劑型、規(guī)格及處方組成的影響

藥品變更管理要求對藥品進行系統(tǒng)性、集成化管理。變更研究不僅需要研究變更過程，還需要系統(tǒng)地了解藥品生產(chǎn)工藝過程的整體特征。藥品生產(chǎn)工藝變更工作首先要確認產(chǎn)品劑型和規(guī)格的合理性。對于一些老品種，產(chǎn)品的配方規(guī)格不符合當前的相關技術要求和使用要求，這些變化研究項目需要重新評估合理性。例如，對于一些凍干粉針劑，相同類型的耐受性注射制劑已投放市場。在對這些品種進行變更研究時，需要首先評估劑型的合理性。例如，某些注射的規(guī)格不常見。在改變這些規(guī)格的種類時，首先需要評估規(guī)格的必要性和合理性。在評估被認為合理后，將繼續(xù)開展后續(xù)研究。

3 變更生產(chǎn)工藝過程中的原輔料控制

原輔料是藥品最基本的組成部分，變更研究需要了解原輔料的物理和化學特性。對于API，主要關注其溶解性、易降解性、氧化敏感性和影響藥品性質的酸堿度變化等相關性質。對于輔料，必須關注其功能性質，例如特殊輔料（如抗氧化劑和增溶劑）的最低有效濃度，以及酸堿度變化對輔料性能的影響。

在變更研究中，可以考慮適當?shù)募庸ぜ夹g，使其更加適用于變更的過程和原材料的特性。對于一些難溶的藥品，微粉化過程可用于增加溶解度。對于一些金屬離子殘留物，可以考慮靶向純化過程以去除金屬離子并減少金屬離子從藥品物質的轉移[2]。對于一些不穩(wěn)定的原料如氨基酸，有必要考慮是否有必要在改變工藝后增加原料的投料量，并對過量投料的必要性和特定的輔料進行篩選研究。

在變更研究中，對于輔料，有必要根據(jù)工藝變化后輔料性能的變化，建立合適的性能測試指標和輔助材料限值，并可以考慮內部控制標準，提高功能性能，改善輔助材料與改性工藝的匹配。如果使用一些注射油（例如大豆油）作為溶劑，則注射油可能在較高的滅菌溫度下發(fā)生變化。為了控制這種變化，必須控制注入油的不飽和度，并注重質量控制要求，以滿足當前的技術要求。

4 變更生產(chǎn)工藝與包裝材料/容器的影響

包裝材料（容器）是藥品質量體系的重要部分，是藥品質量的重要保證，也可能對藥品質量產(chǎn)生負面影響；例如，塑料包裝材料可能會有一些物質遷移到液體藥品中，造成液體污染；例如，低硼硅玻璃安瓿包裝可能導致碎裂并落入液體中[3]。改變生產(chǎn)過程，提高滅菌溫度或延長滅菌時間既是對藥品包裝材料的保護的挑戰(zhàn)，也可能增加負面影響。因此，變更管理過程中需要進行評估和研究。

5 變更滅菌工藝的工藝研究

滅菌工藝變更管理中滅菌過程的分析研究是一項系統(tǒng)性的工作。首先，設計科學合理的滅菌過程，對滅菌過程進行篩選，最后驗證整個過程的合理性。設計滅菌過程要考慮多種因素，一方面考慮有效控制微生物，另一方面還要避免原料和藥品性質的變化，以免影響藥品有效性和安全性。嚴格的滅菌條件對微生物具有非常強的殺傷力，但是可能會影響藥品的質量和藥效。所以，選擇合理的滅菌過程，試驗人員要對藥品的質量藥效和穩(wěn)定性、無菌保證水平等平衡考慮。研究人員應根據(jù)藥品處方、原料、輔料、藥品包裝材料等因素，控制滅菌的溫度和滅菌持續(xù)時間。例如，氨基酸藥品，不能盲目的嚴格控制滅菌條件，要選擇一個適合于氨基酸的滅菌環(huán)境和滅菌條件。提高原料和生產(chǎn)工藝的質量控制，提高無菌保證水平，達到無菌條件。根據(jù)變更的目的和品種的特征，選擇幾種合適的滅菌條件。通過相關指標的反饋，以實際研究結果證實滅菌過程選擇的合理性。一些研究人員忽略了藥品的物理和化學特性，沒有研究相同的滅菌條件適用于具有不同物理和化學性質的許多產(chǎn)品，這種變更管理方法存在很大風險。

在確定最佳滅菌條件后，研究人員應注意藥品生產(chǎn)過程的過程分析，并結合過程變化的具體情況，評估關鍵步驟和過程參數(shù)的合理性，重點關注生產(chǎn)規(guī)模和主要生產(chǎn)設備改變前后設備的關鍵性能參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境等是否發(fā)生了變化[4]。如果變化涉及處方的變化，例如抗氧化劑量的變化，或者過程步驟的變化，例如增加氮的過程，那么變化中涉及的關鍵過程步驟和參數(shù)應該進行研究和驗證。如果變化僅涉及滅菌條件的變化，并且處方，處理步驟等沒有改變，則僅需要驗證滅菌/除菌無菌過程。

6 變更生產(chǎn)工藝過程中的質量控制

在研究過程中，藥品的質量控制水平是首當其沖要評估的因素，通過評估結果判定能不能符合現(xiàn)下的技術質量要求。例如，特殊輔料的含量進行了控制，在接下來的工作中還要考慮藥品工藝變化后是否會產(chǎn)生新的雜質，是否需要相應地控制雜質的含量。然后，針對藥品的質量關鍵性質進行對比分析，從分析結果中判定質量是否滿足相關標準要求。重新匹配質量控制水平是工藝過程變更后必須進行的環(huán)節(jié)。如果改變了滅菌條件，提高了滅菌溫度，藥品中出現(xiàn)了新的未知雜質，則必須研究未知雜質并增加新雜質的限制控制。不可簡單地遵循原始質量控制條件。藥品的穩(wěn)定性研究是質量研究的重點。藥品質量穩(wěn)定性研究有兩個重要的方面：一是檢查改變后藥品質量的變化趨勢；另一種是比較變化前后樣品的穩(wěn)定性。

穩(wěn)定性研究應遵循穩(wěn)定性研究指南的要求，并選擇適當?shù)恼{查指標。另外，穩(wěn)定性研究應注意試驗方案設計的合理性。對于使用半透性包裝材料的藥品，穩(wěn)定性研究需要特殊的溫度和濕度條件。對于穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，需要進行趨勢分析[5]。如果有特殊測試數(shù)據(jù)更改，則分析原因。如果在調查過程中發(fā)現(xiàn)大于鑒定限度的雜質，應根據(jù)雜質研究指南進行相應的研究和分析，以評估與生產(chǎn)工藝變更的相關性。在穩(wěn)定性測試中，有必要將樣品放在滅菌器的最冷點和最熱點進行測試。

7 結語

總的來說，中國的制藥技術目前正處于快速發(fā)展和持續(xù)改進的階段。長期以來，大多數(shù)藥品都面臨著生產(chǎn)工藝變更的需要。有關部門和企業(yè)要正視中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展進程及該過程面臨的困難和挑戰(zhàn)，使藥品監(jiān)督與技術進步的關系合理化；采取措施積極鼓勵企業(yè)使用新配件，新工藝，新設備，提高中國藥品生產(chǎn)水平，真正讓患者從現(xiàn)代制藥技術的發(fā)展中受益。