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    瘡瘍Ⅰ號外敷對大鼠糖尿病性潰瘍的影響

    2021-05-13 13:25:52梁學(xué)威苑海剛于天一
    中醫(yī)藥信息 2021年4期
    關(guān)鍵詞:天和瘡瘍性潰瘍

    梁學(xué)威,苑海剛,于天一

    (黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040)

    隨著人民群眾生活水平的日益提高,我國人口的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大改變,伴隨著這些改變,糖尿病發(fā)病率逐年增高,據(jù)統(tǒng)計,我國糖尿病發(fā)病率從1980年的不足1%,發(fā)展到2010年的超過10%,近年來還有進(jìn)一步上升的勢頭[1]。

    皮膚是糖尿病這個多系統(tǒng)疾病的一個復(fù)雜的靶器官。糖尿病患者因周圍神經(jīng)病變與外周血管疾病合并外來的機(jī)械壓力,可引起軟組織破壞,進(jìn)而引發(fā)一系列問題,從輕度的神經(jīng)癥狀、血管疾病到嚴(yán)重的潰瘍、感染。根據(jù)Wrobel J S及Alavi A等的研究,糖尿病患者一生中有15%~25%的幾率發(fā)生糖尿病性潰瘍,一旦發(fā)生,創(chuàng)面遷延不愈,在經(jīng)有效醫(yī)學(xué)干預(yù)的條件下,5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%~70%,糖尿病患者因糖尿病性潰瘍所導(dǎo)致的截肢率是普通人群的15倍以上[2-3]。該類截肢是目前非創(chuàng)傷截肢的主要原因之一。Pinto A等在其研究中認(rèn)為,糖尿病性潰瘍患者截肢后的病死率也明顯升高,術(shù)后5年內(nèi)的病死率高達(dá)70%[4]。

    西醫(yī)治療該病常用以下方案:①代謝管理治療,包括胰島素或胰島素聯(lián)合其他藥物等;②改善局部供血治療,包括擴(kuò)張血管藥物、抗血小板及抗凝藥物等;③手術(shù)治療,包括下肢動脈腔內(nèi)介入治療(球囊擴(kuò)展及支架等)、下肢動脈旁路移植等;④抗感染及抗炎治療,包括應(yīng)用各類抗生素等;⑤其他對癥支持,包括止痛等[5-7]。但到目前為止,本病治療方法沒有取得更進(jìn)一步的突破。

    近年來越來越多的研究指出,從目前的臨床實踐和研究進(jìn)展來看,中醫(yī)藥治療糖尿病性潰瘍顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[8-9]。黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙鋼教授經(jīng)過長期的臨床經(jīng)驗積累,創(chuàng)制了外用中藥湯劑——瘡瘍Ⅰ號,用于糖尿病性潰瘍的治療,已經(jīng)在臨床工作中獲得較好的效果。本研究觀察該方外敷對大鼠糖尿病性潰瘍的影響,旨在進(jìn)一步驗證其有效性。

    1 實驗材料與實驗方法

    1.1 實驗動物

    SPF級Wistar雄性大鼠(南京君科生物科技有限公司),選取1月齡,體質(zhì)量(100±20)g,共30只。

    1.2 分組方法

    隨機(jī)分成6組,每組各5只,將各組分別命名為:實驗1組(A1組)、實驗2組(A2組)、對照1組(B1組)、對照2組(B2組)、空白1組(C1組)和空白2組(C2組)。將A1、A2、B1、B2等4組,合計20只,進(jìn)行建模;C1、C2等2組,合計10只,不建模。

    1.3 飼養(yǎng)與建模

    1.3.1 飼養(yǎng)條件

    大鼠進(jìn)食采用江蘇省協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限責(zé)任公司生產(chǎn)的實驗用鼠60%脂肪供能高脂飼料,自由采食及飲水,室內(nèi)自然晝夜照明,通風(fēng)良好,室溫18~23 ℃,相對濕度55%~75%。以該高脂飼料飼養(yǎng)4周。

    1.3.2 糖尿病模型制備

    禁食12 h,不禁水,4 ℃檸檬酸鈉(北京酷來搏科技有限公司)緩沖液(0.1 mol/L,pH=4.5)稀釋STZ (北京酷來搏科技有限公司),35 mg/kg 一次性腹腔注射。72 h后使用血糖儀測量大鼠尾尖血糖,以隨機(jī)血糖持續(xù)>16.7 mmol/L作為糖尿病大鼠成模標(biāo)準(zhǔn)。每2周測量一次尾尖血糖,隨機(jī)血糖<16.7 mmol/L的大鼠予以剔除,對于血糖>27.0 mmol/L的大鼠,予精蛋白鋅胰島素注射液2 u,每日1次皮下注射,以保持糖尿病大鼠血糖水平穩(wěn)定,從而排除血糖因素的影響并降低糖尿病大鼠的病死率。

    1.3.3 糖尿病性潰瘍模型制備

    糖尿病大鼠飼養(yǎng)4周后,使用3%的戊巴比妥鈉(深圳市瑞沃德生命科技有限公司)溶液腹腔注射,使其麻醉,置仰臥位,用橡皮筋將其固定于手術(shù)板上。將糖尿病大鼠麻醉后背部備皮,作直徑2.0 cm的圓形標(biāo)記,在無菌條件下,用砂紙磨去標(biāo)記處全層皮膚,并深達(dá)筋膜,形成創(chuàng)面,止血后充分暴露48 h,即成糖尿病性潰瘍大鼠模型。

    1.4 瘡瘍Ⅰ號藥劑制備

    選用黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥局提供的飲片進(jìn)行藥物制備,飲片符合《中華人民共和國藥典》2020版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。組方:連翹100 g,黃芩50 g,赤芍30 g,當(dāng)歸30 g,苦參30 g。共5味,飲片加水2 000 mL浸泡24 h,武火煮沸后改用文火煎煮120 min,用紗布濾出煎液保存?zhèn)溆茫偌铀? 000 mL,同法煎煮,用紗布濾出煎液保存?zhèn)溆?。?次煎液均勻混合,減壓濃縮至50 mL,置于4 ℃冰箱保存。外用前提前取出藥液,放置至常溫后使用。

    1.5 治療方法

    實驗組(A1、A2組):均局部應(yīng)用中藥瘡瘍Ⅰ號無菌紗條外敷、無菌紗布包扎、塑料薄膜外包。

    對照組(B1、B2組):無菌紗條外敷、無菌紗布包扎、塑料薄膜外包。

    空白組(C1、C2組):不建模,僅進(jìn)行麻醉及足部備皮,用無菌紗條外敷、無菌紗布包扎、塑料薄膜外包。

    所有大鼠均每2日換藥1次。

    1.6 創(chuàng)面宏觀指標(biāo)

    觀察潰瘍治療前后的面積差異,共進(jìn)行2次,于治療第15天和第30天分別測量,第15天測量A1、B1、C1組,第30天測量A2、B2、C2組。

    方法:到達(dá)規(guī)定日期后,乙醚麻醉大鼠,使用透明薄膜覆蓋于創(chuàng)面表面,在薄膜表面用藍(lán)色記號筆延創(chuàng)面外緣進(jìn)行標(biāo)記,取下薄膜,則得創(chuàng)面輪廓線。再將該薄膜覆蓋于方格紙上,計取輪廓線內(nèi)方格數(shù),使用方格計數(shù)法求得面積(C組無創(chuàng)面,數(shù)值為0)。

    1.7 超敏C-反應(yīng)蛋白水平

    觀察潰瘍治療前后的血液超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。共進(jìn)行2次,于治療后的第15天和第30天測量,第15天測量A1、B1、C1組,第30天測量A2、B2、C2組。方法:①使用已在前一步中麻醉并計取創(chuàng)面面積的大鼠。②取尾尖血后,使用標(biāo)準(zhǔn)試劑盒(合肥萊爾生物科技有限公司),測得超敏C-反應(yīng)蛋白水平。

    1.8 創(chuàng)面炎性因子指標(biāo)

    觀察潰瘍治療前后的創(chuàng)面促炎因子水平,包括促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18)和抑炎因子(IL-4、IL-10)。共進(jìn)行2次,于治療后的第15和第30天測量,第15天測量A1、B1、C1組,第30天測量A2、B2、C2組。方法:①將已在前一步中采集尾尖血后的大鼠處死。②使用組織鉗夾取創(chuàng)面邊界組織(C1、C2組取背部包扎部位皮下組織)。③使用ELISA標(biāo)準(zhǔn)試劑盒,測得相應(yīng)炎癥因子指標(biāo)。

    1.9 創(chuàng)面組織中NF-κB通路指標(biāo)

    觀察潰瘍治療前后NF-κB蛋白表達(dá)水平。共進(jìn)行2次,于治療后的第15天和第30天測量,第15天測量A1、B1、C1組,第30天測量A2、B2、C2組。方法:①使用前一步中取得的組織。②稱取約100 mg,加入RIPA裂解液(北京索萊寶科技有限公司)200 mL,蛋白酶抑制劑PMSF(北京酷來搏科技有限公司)6 μL。③充分勻漿,以3 000 r/min離心20 min,吸取上清,即得蛋白質(zhì)。④每個樣品取30 μg總蛋白上樣,經(jīng)12%SDS-PAGE電泳,電轉(zhuǎn)膜70 min (電壓為110 V),5%脫脂奶粉封閉3 h,一抗孵育過夜(NF-κB-p65為 1∶1 000,β-actin為1∶1 000),TBST洗膜3次,相對應(yīng)羊抗兔二抗孵育1 h,ECL法顯影(試劑均來自南京森貝伽生物科技有限公司)。⑤采用Quantity One軟件對蛋白條帶進(jìn)行結(jié)果分析。

    NF-κB蛋白相對表達(dá)量=NF-κB-p65蛋白的灰度值/內(nèi)參蛋白條帶灰度值

    1.10 統(tǒng)計學(xué)處理

    2 結(jié)果

    2.1 創(chuàng)面宏觀指標(biāo)比較

    治療第15天和第30天,C組(包括C1、C2)未建模,健康無異常。A組(包括A1、A2)潰瘍面積均有縮小。 A1與B1比較,A2與B2比較,潰瘍面積縮小均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示,瘡瘍Ⅰ號外敷能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合,減小創(chuàng)面面積。各階段各組創(chuàng)面面積如表1所示。

    表1 各階段各組創(chuàng)面面積比較

    2.2 臨床炎癥指標(biāo)比較

    治療第15天和第30天,A1、B1兩組與C1組比較,A2、B2兩組與C2組比較,臨床炎癥指標(biāo)(hs-CRP)均升高(P<0.05)。A1與B1比較,A2與B2比較,臨床炎癥指標(biāo)降低均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示,瘡瘍Ⅰ號外敷能夠在一定程度上降低臨床炎癥指標(biāo)(hs-CRP),控制機(jī)體炎癥水平。各組hs-CRP水平如表2所示。

    表2 各組hs-CRP水平比較

    2.3 創(chuàng)面促炎因子指標(biāo)比較

    治療第15天和第30天,A1、B1兩組與C1組比較,A2、B2兩組與C2比較,創(chuàng)面組織促炎因子(包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18)水平均升高(P<0.05)。A1與B1比較,A2與B2比較,創(chuàng)面組織促炎因子水平下降均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示,瘡瘍Ⅰ號外敷能夠在一定程度上降低創(chuàng)面局部促炎因子水平,抑制組織炎癥。各組促炎因子水平如表3所示。

    表3 治療第15天和第30天各組促炎因子水平比較

    2.4 創(chuàng)面抑炎因子指標(biāo)比較

    治療第15天和第30天,A1、B1兩組與C1組比較,A2、B2兩組與C2組比較,創(chuàng)面組織IL-4水平均有降低(P<0.05)。A1與B1比較,A2與B2比較,IL-4水平升高均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    治療第15天和第30天,A1、B1兩組與C1組比較,A2、B2兩組與C2組比較,創(chuàng)面組織IL-10水平均有升高(P<0.05)。A1與B1比較,A2與B2比較,IL-10水平升高均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示:瘡瘍Ⅰ號外敷能夠在一定程度上提高創(chuàng)面局部抑炎因子水平,抑制組織炎癥。各組促炎因子水平如表4所示。

    表4 治療第15天和第30天各組抑炎因子水平比較

    2.5 創(chuàng)面組織中NF-κB-p65蛋白表達(dá)水平的比較

    治療第15天和第30天,A1、B1兩組與C1組比較,A2、B2兩組與C2組比較,NF-κB-p65蛋白表達(dá)水平均升高(P<0.05)。A1與B1比較,A2與B2比較,創(chuàng)面NF-κB-p65蛋白表達(dá)水平下降均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示,瘡瘍Ⅰ號外敷能夠在一定程度上降低創(chuàng)面局部組織中NF-κB-p65蛋白的表達(dá)水平,抑制NF-κB通路,抑制炎癥反應(yīng)。各組NF-κB-p65蛋白的表達(dá)水平如表5所示。

    表5 治療第15天和第30天各組NF-κB-p65蛋白的表達(dá)水平比較

    3 討論

    瘡瘍Ⅰ號組方為連翹100 g,黃芩50 g,赤芍30 g,當(dāng)歸30 g,苦參30 g,共5味。方中連翹具有清熱解毒、消腫散結(jié)之功效,在本方中清熱解毒,攻創(chuàng)面之毒,取邪去則正安之意,為君藥。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效,輔助連翹,進(jìn)一步增強(qiáng)清熱解毒之功效,為臣藥。赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功效,在本方中一方面協(xié)助連翹、黃芩清熱,另一方面涼血化瘀,解除瘀阻,恢復(fù)局部血脈運(yùn)行,為佐藥。當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血之功效,與赤芍合用,成活血化瘀之勢,調(diào)理血脈,使血行通暢以養(yǎng)筋肉,為佐藥??鄥⒕哂星鍩嵩餄裰πВ环矫鎱f(xié)助連翹、黃芩、赤芍以清熱,另一方面燥濕創(chuàng)面,使腐肉得生,為佐藥。諸藥合用,以清熱解毒、活血化瘀為基本治法,針對糖尿病性潰瘍患者局部最常見的濕熱下注之證進(jìn)行治療。

    從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看,連翹具有降低NF-κB-p65表達(dá),同時使MCP-1和IL-6表達(dá)水平下降的作用[10-14]。黃芩中的有效成分——黃芩素,可以通過減輕腎臟細(xì)胞炎癥來延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,且與抑制炎癥信號NF-κB通路的激活密切相關(guān)[15-19]。當(dāng)歸中的有效成分——當(dāng)歸多糖,可顯著改善糖尿病神經(jīng)病變大鼠的周圍神經(jīng)損傷狀態(tài),促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)的恢復(fù),其機(jī)制可能與阻斷NF-κB信號路徑的傳導(dǎo),降低炎性因子水平,減輕神經(jīng)的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[20-22]。

    由上述內(nèi)容可以導(dǎo)出,瘡瘍Ⅰ號應(yīng)用于大鼠糖尿病性潰瘍時所表現(xiàn)出的治療作用,可能與其抑制了NF-κB-p65蛋白的表達(dá)水平,抑制NF-κB信號通路,進(jìn)而在降低了創(chuàng)面局部促炎因子水平的同時提高了抑炎因子的水平,最終抑制了炎癥水平有關(guān)。

    本實驗結(jié)果中,實驗組與對照組比較,潰瘍面積縮小、臨床炎癥指標(biāo)降低、創(chuàng)面組織促炎因子水平下降、創(chuàng)面抑炎因子水平升高均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),創(chuàng)面NF-κB-p65蛋白表達(dá)水平下降方面均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。分別在宏觀層面、臨床指標(biāo)層面、細(xì)胞因子層面、核因子蛋白層面驗證了上述假設(shè)。

    綜上所述,應(yīng)用瘡瘍Ⅰ號外敷,能夠在一定程度上促進(jìn)糖尿病性潰瘍的創(chuàng)面愈合,具體表現(xiàn)為治療前后局部創(chuàng)面面積的縮小、局部組織促炎因子水平降低、抑炎因子水平升高、血清hs-CRP降低。其機(jī)制可能與組方藥物中的有效成分抑制了NF-κB信號通路有關(guān),但具體治療機(jī)理還需要進(jìn)一步研究。

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