調(diào)和營衛(wèi)法治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床研究

付文靜，韓鳳娟，徐佳越，左冬冬

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

POI患者出現(xiàn)的血管舒縮癥狀可能與圍絕經(jīng)期綜合征婦女臨床癥狀產(chǎn)生機(jī)制類似。由于婦女體內(nèi)激素水平改變，影響去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，使體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定區(qū)域變窄，神經(jīng)元對核心溫度的細(xì)微變化更為敏感，進(jìn)而出現(xiàn)產(chǎn)熱和放熱過程的頻繁發(fā)作，臨床表現(xiàn)為婦女的潮熱、汗出等癥狀[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于POI的治療主要集中在激素補(bǔ)充治療方面，在治療過程中需隨訪、評估患者的不良反應(yīng)、調(diào)整用藥方案，對患者的禁忌癥和依從性有較高要求；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑可針對性治療血管舒縮失調(diào)引起的臨床癥狀，但伴隨明顯的惡心、嘔吐和嗜睡癥狀[4]；新興的免疫、干細(xì)胞、基因編輯等方法仍處于研究階段[5]。

諸多醫(yī)學(xué)研究報(bào)道證實(shí)，中醫(yī)藥治療POI臨床效果滿意。本研究應(yīng)用調(diào)和營衛(wèi)法，以《傷寒論》桂枝湯為主，可廣泛應(yīng)用于婦科諸多疾患中，如閉經(jīng)、經(jīng)斷前后婦女的潮熱、汗出等癥狀，均可在辨證的基礎(chǔ)上運(yùn)用調(diào)和營衛(wèi)法治療，隨證加減，每獲良效[6-7]。坤寧安由名老中醫(yī)王秀霞教授等確立，以調(diào)營衛(wèi)、和陰陽為治法總綱，在臨床中辨證治療早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰及圍絕經(jīng)期綜合征患者，臨床癥狀改善良好。現(xiàn)將坤寧安治療POI的臨床研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月—2020年11月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科門診的POI患者共60例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組年齡(35.29±2.43)歲，病程(10.10±3.07)周；觀察組年齡(36.43±2.18)歲，病程(9.87±3.17)周。兩組患者在年齡、病程等基線資料方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[8]及本研究實(shí)際情況擬定。①月經(jīng)紊亂(經(jīng)量過少、周期不規(guī)律)、稀發(fā)甚至閉經(jīng)者；②全身癥狀以潮熱、汗出為主者；③伴或不伴失眠、疲乏、情緒波動(dòng)等。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會2017年發(fā)表的《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[9]及本研究實(shí)際情況擬定。①年齡<40歲；②至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25 U/L(在月經(jīng)周期第2～4天，或閉經(jīng)時(shí)檢測，2次檢測間隔4周)；③月經(jīng)改變(月經(jīng)量少，月經(jīng)周期縮短、延長、不規(guī)律，閉經(jīng)等)。

FPGA內(nèi)部的主要邏輯如圖5所示，主要有3大部分，總線通信與緩沖邏輯、CPU狀態(tài)標(biāo)志判斷邏輯和產(chǎn)生CPU中斷邏輯?？偩€通信與緩沖邏輯負(fù)責(zé)與CPU的總線進(jìn)行通信，并且將數(shù)據(jù)緩沖下來，對于控制輸出的數(shù)據(jù)通過仲裁邏輯仲裁輸出給輸出鎖存器，對于2個(gè)CPU同步的數(shù)據(jù)根據(jù)切換、仲裁與中斷指令與CPU進(jìn)行雙向通信；CPU狀態(tài)判斷邏輯接收兩個(gè)CPU的工作狀態(tài)信號，根據(jù)正常與否通知切換開關(guān)，切換開關(guān)控制仲裁邏輯進(jìn)行仲裁切換；進(jìn)行仲裁切換之前，與另外一個(gè)正常CPU中斷通信，通知該CPU同步跳轉(zhuǎn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②FSH在25～40 U/L者；③依從性好，對本次研究內(nèi)容及意義有較好認(rèn)知者；④近3個(gè)月未服用過雌、孕激素或其他類固醇激素者；⑤簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡>40歲者；②由染色體異常、手術(shù)、放療、化療引起的卵巢功能不全者；③由其他內(nèi)科疾病引卵巢功能異常者；④由于藥物或手術(shù)引起卵巢功能下降及衰竭者；⑤有肝、腎、血液系統(tǒng)、心腦血管等嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；⑥正在或近2個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；⑦未簽署同意書者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

芬嗎通(生產(chǎn)廠家：荷蘭Abbott Biologicals B.V；國藥準(zhǔn)字：H20150345)：每盒28片，粉色片與黃色片各14片，前兩周口服粉色片(2 mg 17β-雌二醇)，后兩周口服黃色片(2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮)，閉經(jīng)患者于入組當(dāng)日開始口服，稀發(fā)和(或)量少者于月經(jīng)第1天開始口服，服用完1盒隨即開始下一個(gè)周期用藥，28 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)循環(huán)服用3個(gè)周期。

1.5.2 觀察組

在對照組的基礎(chǔ)上加服中藥湯劑。予坤寧安加減，組方:桂枝15 g，柴胡10 g，龍骨(先煎)30 g，牡蠣(先煎)30 g，首烏藤30 g，合歡皮20 g，柏子仁10 g，丹參20 g，香附20 g和茯神15 g。服藥方法：每日1劑，早晚飯后30 min口服，連續(xù)治療3個(gè)周期。隨證加減：情緒波動(dòng)較大者，加香附10～15 g或浮小麥20～30 g；月經(jīng)即將來潮者，加益母草10 g，澤蘭10 g；自汗甚者,加黃芪15～30 g，白術(shù)15 g；失眠甚者，加遠(yuǎn)志10 g，酸棗仁10 g；疲乏甚者,加黨參10～20 g，山藥15～30 g。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血清性激素指標(biāo)

分別于治療前后檢測患者的血清激素水平。治療前：月經(jīng)量少者在月經(jīng)第2～4天檢測血清FSH、LH、E2值，月經(jīng)稀發(fā)者入組即可檢測；治療后：均于治療周期結(jié)束后第一次自然月經(jīng)來潮第2～4天檢測FSH、LH、E2值；符合采血時(shí)機(jī)者，取空腹靜脈血10 mL，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑盒檢驗(yàn)。

1.6.2 中醫(yī)證候積分

參照《中醫(yī)婦科學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]及本研究實(shí)際情況，制定中醫(yī)證候評分表，舌象、脈象僅作為參考指標(biāo)，均不計(jì)入評分表。由研究人員在治療前和治療后分別對患者的中醫(yī)證候積分進(jìn)行評估。評分內(nèi)容分為主癥和次癥，主癥為月經(jīng)周期、月經(jīng)量、潮熱、汗出，按照患者臨床癥狀嚴(yán)重程度，從輕到重依次評為0、2、4、6分；次癥為失眠、疲乏和情緒波動(dòng)，按照患者臨床癥狀嚴(yán)重程度，從輕到重依次評為0、1、2、3分。主癥次癥得分之和為該患者的中醫(yī)證候積分，總分為33分，得分越高提示臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以中醫(yī)證候積分療效為主進(jìn)行療效判定，采用尼莫地平法計(jì)算。無效：N<30.0%;有效：30.0%≤N<70.0%;顯效：70.0%≤N<95.0%;治愈：N≥95.0%?？傆行蕿橹斡?、顯效率和有效率之和。

療效指數(shù)(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料自身前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級資料符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)(秩和)檢驗(yàn)；P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組中醫(yī)證候積分水平較治療前均下降，并且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.2 臨床療效比較

對照組總有效率73.33%，觀察組總有效率86.67%，觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組臨床療效比較(例)

2.3 血清激素水平比較

治療前兩組血清激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清激素水平較治療前均有改善，并且觀察組改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表3。

表3 兩組治療前后血清激素水平比較

3 討論

POI根據(jù)首發(fā)癥狀的不同，散見于“月經(jīng)不調(diào)”“不孕癥”“血枯”“婦人臟躁”等范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分兄赋?“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七天癸至，任脈通太沖脈盛，月事以時(shí)下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，可知腎氣充盛與否在女子月經(jīng)及孕育中起關(guān)鍵作用。國醫(yī)大師夏桂成常以清心為主輔以滋腎[11]，以恢復(fù)“心-腎-子宮軸”的陰陽平衡；羅頌平教授以調(diào)補(bǔ)腎中陰陽為主，常用左歸丸改善卵巢免疫性損傷[12]；崔曉萍教授循子宮藏泄有司之能，經(jīng)后期以滋陰養(yǎng)血填精為主，經(jīng)前期以溫腎助陽暖宮為主，恢復(fù)女子正常月經(jīng)周期中陰陽消長的變化規(guī)律[13]。

《素問·陰陽別論》有云：“陽加于陰謂之汗”，衛(wèi)氣失其顧護(hù)營陰之職，見病汗之營衛(wèi)不和，然“衛(wèi)強(qiáng)”不盡然為外邪加之，體內(nèi)陰陽失和之時(shí)，亦可呈現(xiàn)“營弱衛(wèi)強(qiáng)”之象。女子產(chǎn)育哺乳，陰血數(shù)損，腎中精氣不足，腎陰虧虛，心火偏亢，陰陽升降失調(diào)，心之液外泄發(fā)為潮熱汗出；肝腎同源，腎精虧損，肝陰亦虧，陰不制陽而致肝木太過，偶郁而化火，迫津外泄而導(dǎo)致潮熱汗出；加之女子素性善郁易怒，肝氣郁結(jié)或升泄太過亦導(dǎo)致潮熱汗出；然婦女常受生理及社會關(guān)系的復(fù)雜因素影響，病機(jī)虛實(shí)夾雜，表現(xiàn)亦呈多樣化。故在早期常以“營衛(wèi)陰陽失調(diào)”為主要病機(jī)。營陰與衛(wèi)陽不和，腠理不固，進(jìn)而引起婦女潮熱、汗出等癥狀。坤寧安立足于POI婦女營衛(wèi)陰陽失和的基本病機(jī)，采“桂枝湯”調(diào)和營衛(wèi)陰陽之法而不泥于其方藥。方中桂枝取調(diào)和營衛(wèi)之意，使?fàn)I陰行于脈中，衛(wèi)陽開合有度；配質(zhì)重之龍骨、牡蠣平潛肝陽、安神定志，兼有滋陰潛陽、固澀收斂之意；柴胡疏肝解郁兼散郁火；茯神入心經(jīng)寧心安神、柏子仁入腎經(jīng)滋補(bǔ)陰血，二藥為伍以交通心腎；首烏藤與合歡皮相須為用，解郁養(yǎng)血安神；少佐丹參、香附，活血通絡(luò)、調(diào)暢氣血。宗調(diào)營之法，安神補(bǔ)益為輔，少佐活血通脈，以期調(diào)整婦女陰陽失衡的病理狀態(tài)，恢復(fù)“陰平陽秘，精神乃治”的生理狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，桂枝可影響下丘腦前列腺素E2的含量，實(shí)現(xiàn)對體溫的雙向調(diào)節(jié)作用[14]；柴胡[15]、牡蠣[16]均有調(diào)節(jié)免疫的作用；柏子仁[17]、首烏藤[18]可改善睡眠；桂枝[19]及丹參[20]對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用；丹參酮ⅡA對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用與雌激素類似[21]；桂枝[14]、合歡皮[22]、香附[23-24]均有抗焦慮和抗抑郁的作用。

上述研究表明，坤寧安運(yùn)用調(diào)和營衛(wèi)以和陰陽之法聯(lián)合芬嗎通，可有效降低POI患者的卵泡刺激素及促黃體生成素，改善患者的低雌激素狀態(tài)，對改善卵巢功能和緩解POI患者的臨床癥狀有積極作用，值得臨床推廣及機(jī)制的進(jìn)一步研究。