老年男性人群血尿酸對(duì)心腦血管事件及全因死亡的影響

王丹，王劍利，陳朔華，周靖，李慧心，吳壽嶺

目前，中國(guó)老年人口正在快速增長(zhǎng)，而心腦血管疾?。–VD）是老年人的主要死亡原因，其發(fā)病率及死亡率隨著年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)增長(zhǎng)。血尿酸是嘌呤在人體內(nèi)降解的最終產(chǎn)物。大量研究證實(shí)，血尿酸是一般人群心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-6]。而高尿酸血癥對(duì)老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的研究較少，且是有爭(zhēng)議的[7-8]。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)大樣本前瞻性隊(duì)列研究[9]證明血尿酸水平過(guò)高、過(guò)低均為全因死亡的危險(xiǎn)因素，血尿酸與全因死亡存在量效關(guān)系，但我國(guó)北方人群與南方人群飲食、體質(zhì)截然不同，該結(jié)果是否能延伸至北方人群尚無(wú)研究證實(shí)。為此本研究依據(jù)開(kāi)灤研究資料（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR TNC-11001489）分析了老年（≥60 歲）男性人群血尿酸水平對(duì)心腦血管事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2006 年7 月至2007 年10 月由開(kāi)灤總醫(yī)院及下屬10 家分院首次為開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工體檢，并收集相關(guān)資料。本研究隊(duì)列納入?yún)⒓哟似陂g健康體檢的開(kāi)灤集團(tuán)公司年齡≥60 歲男性18 202 例職工為觀察對(duì)象，平均年齡（68.79±6.47）歲。以血尿酸三分位數(shù)值分為三組：第一分位組（血尿酸51～266 μmol/L，n=6 106）、第二分位組（血尿酸267～336 μmol/L，n=6 002）、第三分位組（血尿酸337～983 μmol/L，n=6 094）。所有研究對(duì)象均同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）健康體檢期間血尿酸值缺失者；（2）既往有心肌梗死病史及腦卒中者；（3）有惡性腫瘤病史者；（4）估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；（5）服用利尿藥物者。

1.2 研究方法

問(wèn)卷調(diào)查及體格檢查：參與本研究的調(diào)查員及體檢醫(yī)生均為固定人員且經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，嚴(yán)格按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行問(wèn)卷及各項(xiàng)檢查。流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容及身高、腰臀比、血壓測(cè)量方法見(jiàn)已發(fā)表的文獻(xiàn)[10]。

生化指標(biāo)檢測(cè)：體檢當(dāng)日早晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，分離并提取血清，離心后用日立7600 自動(dòng)生化分析儀測(cè)甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血尿酸水平。血尿酸試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，試劑盒操作按試劑說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行，計(jì)算血尿酸（μmol/L）=（樣本管吸收光度-空白管吸光度）/（校驗(yàn)管吸光度-空白管吸光度）。試劑盒引進(jìn)相關(guān)的質(zhì)控體系作為參考。其余血生化檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定方法參見(jiàn)已發(fā)表的文獻(xiàn)[10]。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

觀察隨訪與病例的確定：以完成 2006 年7 月至 2007 年10 月健康體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間為2016 年12 月31 日，以心腦血管事件、全因死亡為事件終點(diǎn)。隨訪期間每半年由經(jīng)培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員到開(kāi)灤總醫(yī)院及下屬10 家分院記錄研究對(duì)象的終點(diǎn)事件。另外自2010 年始每一年由開(kāi)灤醫(yī)保中心收錄一次觀察對(duì)象在上述11家醫(yī)院以外就診的信息，并收集發(fā)生終點(diǎn)事件者的就診信息，所有信息均由住院醫(yī)師根據(jù)住院病歷確認(rèn)。通過(guò)單位社保部門(mén)獲取在家中或單位死亡者信息。eGFR：采用慢性腎臟病學(xué)流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）法[11]計(jì)算。男性：血肌酐（SCr）≤80 μmol/L 時(shí)，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年 齡；SCr＞80 μmol/L 時(shí)，eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

相關(guān)疾病：腦卒中、心肌梗死定義為患者既往有二級(jí)甲等及以上醫(yī)院診斷的病史；心腦血管事件包括心肌梗死、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。全因死亡定義為隨訪期間因任何病因（除意外傷害）引起的死亡。其他相關(guān)因素：吸煙定義為近一年平均每天至少吸1 支煙，持續(xù)至少一年以上；飲酒定義為近一年平均每日至少飲白酒（酒精含量＞50%）100 ml，持續(xù)至少一年以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

體檢數(shù)據(jù)均由各醫(yī)院終端錄入，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)上傳至開(kāi)灤總醫(yī)院服務(wù)器oracle10.2g 數(shù)據(jù)庫(kù)。用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理。hs-CRP 為偏態(tài)分布資料，組間比較用秩和檢驗(yàn)，hs-CRP≤0.01 mg/L 值均由0.01 mg/L 替代。正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用單因素方差分析；采用壽命表法計(jì)算血尿酸不同水平組心腦血管事件發(fā)病率，Log-rank 法計(jì)算不同血尿酸分位組間心腦血管事件發(fā)病率的差異。用Cox 回歸模型分析影響心腦血管事件的因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血尿酸水平組人群一般情況比較（表1）

不同血尿酸水平組人群在年齡、收縮壓、舒張壓、腰臀比、TG、LDL-C、FBG、總膽固醇（TC）、eGFR、hs-CRP、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、高血壓用藥史比例等方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 不同血尿酸水平組人群基本情況比較（±s）

表1 不同血尿酸水平組人群基本情況比較（±s）

注：eGFR：估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 不同血尿酸水平人群的心腦血管事件及全因死亡發(fā)生情況

以完成2006～2007 年健康體檢時(shí)點(diǎn)為隨訪起點(diǎn)，平均隨訪（9.16±2.08）年。隨訪期間發(fā)生心腦血管事件2 076 例（11.41%），第一、二、三分位組分別為653 例（10.69%）、634 例（10.56%）、789例（12.95%）；隨訪期間發(fā)生全因死亡事件4 118 例（22.62%），第一、二、三分位組分別為1 254 例（20.54%）、1 344 例（22.39%）、1520 例（24.94%）。Kaplan-Meier 曲線圖顯示，第一、二、三分位組心腦血管事件發(fā)生率及全因死亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01，圖1、2）。

2.3 多因素Cox 回歸分析不同血尿酸水平對(duì)終點(diǎn)事件的影響（表2）

以是否發(fā)生心腦血管事件、全因死亡為因變量，校正年齡、LDL-C、eGFR、心率、腰臀比、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、高血壓用藥史后，多因素Cox 回歸分析顯示，與第一分位組相比，第二、三分位組發(fā)生心腦血管事件的RR 值分別為1.01（95%CI：0.90～1.14）和1.24（95%CI：1.11～1.39），全因死亡的RR 值分別為0.98（95%CI：0.91～1.06）和1.06（95%CI：0.98～1.14）。

圖1 不同尿酸水平組心腦血管事件Kaplan-Meier 曲線

圖2 不同尿酸水平組全因死亡Kaplan-Meier 曲線

表2 多因素Cox 回歸分析不同血尿酸水平對(duì)終點(diǎn)事件的影響

3 討論

本研究對(duì)18 202 例開(kāi)灤研究老年男性人群平均隨訪（9.16±2.08）年后發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在校正年齡、eGFR、高血壓病、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，老年男性人群第三分位組（高血尿酸人群）發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是第一分位組（低血尿酸人群）的1.24 倍；而第三分位組發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)升高。

流行病學(xué)研究證實(shí)近10 年，我國(guó)高尿酸血癥患病率由5.46%增長(zhǎng)至19.30%，其中男性患者由9.2%增長(zhǎng)至26.2%，女性患者由0.7%增長(zhǎng)至10.5%。高尿酸血癥高發(fā)人群為中老年男性和絕經(jīng)后女性[12]。血尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，血尿酸水平和冠心病、腦卒中、高血壓和慢性心力衰竭、心房顫動(dòng)以及心血管疾病死亡相關(guān)，且這種相關(guān)性在女性人群及少心血管危險(xiǎn)因素的年輕人中更強(qiáng)。2018 歐洲高血壓指南也將尿酸納入影響高血壓預(yù)后的危險(xiǎn)因素[13]。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)隊(duì)列研究[9]對(duì)127 771 例年齡在65 歲以上的老年人群平均隨訪5.8 年，在校正傳統(tǒng)心腦血管危險(xiǎn)因素后，回歸分析顯示與血尿酸4～5 mg/dl 組相比，＜4 mg/dl 組和≥7 mg/dl 組發(fā)生心腦血管疾病相關(guān)死亡的RR 值分別為1.19（95%CI：1.00～1.40）和1.17（95%CI：1.04～1.32）；而＜4 mg/dl 組和≥8 mg/dl 組發(fā)生全因死亡的RR 值分別為1.16（95%CI：1.07～1.25）和1.13（95%CI：1.06～1.21）。NHANES Ⅲ研究[8]中，對(duì)于年齡大于70 歲觀察對(duì)象隨訪后發(fā)現(xiàn)，與血尿酸正常者相比血尿酸＞7 mg/dl者心腦血管死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)RR 值為1.38（95%CI：1.16～1.61）。在本研究中，血尿酸高值是老年男性人群心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)血尿酸升高與全因死亡相關(guān)，結(jié)果不盡相同可能與本研究血尿酸分組界值、觀察對(duì)象年齡與上述研究不同有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)證明了升高的血尿酸水平對(duì)心血管健康產(chǎn)生有害影響的幾個(gè)機(jī)制，包括氧化應(yīng)激增加，一氧化氮可用性降低和內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)局部和全身炎癥，血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖，胰島素抵抗和代謝失調(diào)[14]。血尿酸可能通過(guò)作為一種橋梁機(jī)制參與心腦血管疾病的病理生理學(xué)，介導(dǎo)（激活）或增強(qiáng)心血管危險(xiǎn)因素對(duì)血管組織和心肌的有害影響。盡管機(jī)制不清，但本研究結(jié)果提示慢性病預(yù)防策略應(yīng)加強(qiáng)血尿酸的干預(yù)，控制血尿酸可能降低老年男性人群的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性在于只進(jìn)行了一次血尿酸檢測(cè)，且未能對(duì)飲食等可能的干擾因素進(jìn)行排除，可能造成結(jié)果一定程度的偏倚。