女性早發(fā)冠心病患者介入治療的臨床特點和遠期預(yù)后研究

唐曉芳，宋瑩，許晶晶，王歡歡，姜琳，蔣萍，姚懿，趙雪燕，高展，高立建，張茵，陳玨，喬樹賓，楊躍進，高潤霖，徐波，袁晉青

近期研究發(fā)現(xiàn)，女性冠心病患者的發(fā)病率呈逐年升高和年輕化趨勢[1-2]。隨著年齡的增長，女性冠心病患者在發(fā)病機制、誘發(fā)因素、臨床癥狀等方面存在變化。目前，有關(guān)國人女性早發(fā)冠心病患者的臨床和介入治療特點、遠期預(yù)后的研究報道較少，尤其缺乏大樣本、長期隨訪的臨床數(shù)據(jù)。本研究旨在通過對單中心、大樣本接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的女性早發(fā)冠心病患者術(shù)后2 年長期隨訪結(jié)果的分析，探討其臨床特點和遠期預(yù)后，為臨床決策的制定提供參考。

1 資料與方法

研究對象：本研究為前瞻性、單中心、觀察性研究，連續(xù)納入自2013 年1 月至2013 年12 月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI、按常規(guī)方法置入支架[3]的女性冠心病患者。女性早發(fā)冠心病是指發(fā)病年齡≤60 歲的女性冠心病患者[4]。共有2 452 例女性冠心病患者入選，根據(jù)患者發(fā)病年齡分為早發(fā)組（n=905，占36.9%）和非早發(fā)組（發(fā)病年齡＞60 歲，n=1 547，占63.1%）。

PCI及用藥情況：計劃行急診PCI的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者[包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和非ST 段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者]，術(shù)前盡早給予阿司匹林負荷量（300 mg）、氯吡格雷負荷量（300～600 mg）或替格瑞洛負荷量（180 mg）。對于無禁忌證且術(shù)前無長期口服抗血小板藥物的擇期PCI 患者，術(shù)前至少24 h 口服阿司匹林負荷量（300 mg）、氯吡格雷負荷量（300 mg）或替格瑞洛負荷量（180 mg），術(shù)中經(jīng)動脈鞘管給予肝素100 U/kg，如果手術(shù)時間超過1 h 再追加1 000 U；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的應(yīng)用由術(shù)者根據(jù)臨床和病變情況決定。術(shù)后給予阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）或替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。

資料收集：從病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實驗室檢查結(jié)果、介入治療資料。冠狀動脈造影結(jié)果用定量冠狀動脈測量進行評價。患者均已簽署知情同意書，本研究已通過本院倫理委員會審核。以上資料來源于阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室核心實驗室。

臨床事件定義：心原性死亡定義為無明確非心原性原因?qū)е碌乃劳?。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死通用定義[5]。血運重建定義為缺血癥狀或事件驅(qū)動的、對任一病變進行的血運重建治療，包括PCI 和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）。靶血管、靶病變血運重建按照學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（ARC）定義[6]。支架內(nèi)血栓形成定義為ARC 正式發(fā)表的肯定的、可能的和不能排除的支架內(nèi)血栓形成[6]。腦卒中為神經(jīng)科醫(yī)師確診的新發(fā)腦梗死和腦出血。出血的判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）發(fā)布的心血管臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)化出血定義[7]，其中大出血定義為BARC 3～5 級出血。主要不良心腦血管事件包括死亡、心原性死亡、心肌梗死、血運重建（靶血管、靶病變血運重建）和腦卒中。

隨訪：于住院期間及PCI 術(shù)后1 年、2 年進行隨訪，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄上述主要不良心腦血管事件。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0 軟件包進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)和非正態(tài)分布計量資料描述分別為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)（四分位數(shù)），計數(shù)資料以例（%）表示。計量資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 生存分析繪制生存曲線，主要不良心腦血管事件的單因素和多因素回歸分析采用Cox 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組女性冠心病患者的基線臨床特征和冠狀動脈病變特點比較（表1）：與非早發(fā)組相比，早發(fā)組中高血壓、糖尿病、腦卒中病史、STEMI 占比及質(zhì)子泵抑制劑等藥物的應(yīng)用比例均較低，冠心病家族史、術(shù)前估算腎小球濾過率≥60 ml/（min·1.73 m2）及單支病變的比例較高，左心室射血分?jǐn)?shù)較高，左回旋支、右冠狀動脈、三支病變以及嚴(yán)重鈣化病變的比例均較低，術(shù)前SYNTAX 評分、置入支架數(shù)量也均較低，以上組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

兩組女性冠心病患者的2 年隨訪臨床預(yù)后比較：Kaplan-Meier 生存分析顯示，早發(fā)組全因死亡、腦卒中的發(fā)生率均低于非早發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），主要不良心腦血管事件、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、血運重建（靶血管和靶病變血運重建）、支架內(nèi)血栓形成、出血、大出血的發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖1。兩組2 年隨訪臨床預(yù)后的比較分析也得出了類似的結(jié)果（表2）。

表1 兩組女性冠心病患者的基線臨床資料及冠狀動脈病變特點比較[例(%)]

圖1 兩組女性冠心病患者的Kaplan-Meier 生存曲線比較

表2 兩組女性冠心病患者的2 年隨訪臨床預(yù)后比較

女性冠心病患者臨床預(yù)后的Cox 回歸分析：單因素Cox 回歸分析（僅納入年齡單一協(xié)變量）顯示，非早發(fā)組患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡、腦卒中的發(fā)生率分別是早發(fā)組患者的4.419 倍（HR=4.419，95%CI：1.557～12.544，P=0.005）和2.599倍（HR=2.599，95%CI：1.206～5.603，P=0.015）；多因素Cox 回歸分析顯示，非早發(fā)組患者PCI 術(shù)后2年隨訪期間全因死亡風(fēng)險是早發(fā)組患者的3.352 倍（HR=3.352，95%CI：1.146～9.801，P=0.027）；主 要不良心腦血管事件、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、血運重建（靶血管和靶病變血運重建）、支架內(nèi)血栓形成、出血、大出血的發(fā)生率兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。多因素Cox 回歸分析顯示：對于女性冠心病患者來說，陳舊性心肌梗死、腦血管病史、STEMI 是PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立危險因素，較好的心功能是全因死亡的獨立保護因素（P均＜0.05）；年齡是女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立危險因素（P＜0.05），而不是腦卒中的獨立危險因素（P＞0.05），見圖2 和圖3。

圖2 全因死亡的Cox 回歸分析森林圖

圖3 腦卒中的Cox 回歸分析森林圖

3 討論

既往研究表明，隨著年齡增長，女性中冠心病發(fā)病人數(shù)呈逐年增加的趨勢[8]。年齡是女性冠心病十分重要的危險因素，絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率明顯升高，這可能與雌激素對心血管系統(tǒng)的保護作用有關(guān)[9]。

女性冠心病的獨立危險因素主要包括年齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等[10-11]。本研究結(jié)果顯示，非早發(fā)女性冠心病患者中高血壓、糖尿病的患病率及有腦卒中病史者的比例明顯高于女性早發(fā)冠心病患者，提示上述危險因素對女性冠心病患者的影響隨著年齡的增長也會相應(yīng)增加。家族史是已明確的心血管疾病獨立危險因素，一級親屬有早發(fā)心血管病家族史（男性＜55 歲，或女性＜65歲）的人發(fā)生冠心病的風(fēng)險增加[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，女性早發(fā)冠心病患者中有心血管病家族史的患者比例較高，這與既往研究結(jié)果一致，提示有冠心病家族史的女性發(fā)生早發(fā)冠心病的風(fēng)險顯著增高[13]。早發(fā)冠心病具有一定的遺傳傾向，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析和家系研究方法，現(xiàn)已篩選出與早發(fā)冠心病相關(guān)的多種基因和基因多態(tài)性位點[14-15]。本研究對冠狀動脈造影結(jié)果的分析顯示，非早發(fā)女性冠心病患者的術(shù)前SYNTAX 評分、三支病變、置入支架數(shù)量及嚴(yán)重鈣化病變比例均高于女性早發(fā)冠心病患者，這與既往結(jié)果相一致[16-17]，表明年齡是影響血管病變程度的重要因素。因此，對于有多重危險因素的女性，應(yīng)加強心血管疾病的一級預(yù)防。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性早發(fā)冠心病患者PCI 術(shù)后2年隨訪期間全因死亡、腦卒中的發(fā)生率均明顯低于非早發(fā)女性冠心病患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，多種臨床高危因素（高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死等）是冠心病患者PCI 術(shù)后主要不良心腦血管事件的獨立危險因素[18-19]。通過校正多種危險因素后，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立危險因素，同時陳舊性心肌梗死、既往腦血管病史、STEMI 也是女性冠心病患者介入術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立危險因素，較好的心功能是該類患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立保護因素。既往研究已證實，女性冠心病患者的出血發(fā)生率高于男性[20]，但女性冠心病患者PCI 術(shù)后出血的發(fā)生率與年齡是否相關(guān)尚未證實。本研究顯示，兩組女性冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間出血發(fā)生率并無顯著差異。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心、觀察性研究，入選患者的心、腎功能均較好，主要不良心腦血管事件的發(fā)生率偏低，整體人群低危，存在一定的選擇偏倚；（2）本研究并非隨機對照研究，未來仍需大規(guī)模隨機對照研究來進一步驗證。

總之，本中心大樣本、長期隨訪研究顯示，高血壓、糖尿病及既往腦血管病史以及冠心病家族史等是導(dǎo)致女性早發(fā)冠心病發(fā)病的重要危險因素；女性早發(fā)冠心病患者PCI 術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡及腦卒中的發(fā)生率均低于非早發(fā)女性冠心病患者；校正多個危險因素后，年齡是女性冠心病患者PCI術(shù)后2 年隨訪期間全因死亡的獨立危險因素。