利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖合并2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島β細(xì)胞功能及體脂的影響探究

嚴(yán)學(xué)琴 付春艷 雷雨

隨著我國(guó)人民生活水平的不斷改善，肥胖發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[1]。2型糖尿病是較為常見的終身性代謝紊亂性疾病，其中肥胖是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素[2]。調(diào)查顯示，肥胖人群2型糖尿病發(fā)病率為普通人群的2.6倍，嚴(yán)重影響人們身心健康和生活質(zhì)量[3]。因此，有效控制血糖、改善機(jī)體糖脂代謝紊亂及降低體重指數(shù)（BMI）是治療肥胖型2型糖尿病的關(guān)鍵之處[4-5]。由于肥胖型2型糖尿病為終身性疾病，大部分隨著病程的延長(zhǎng)使病情逐漸加重，而臨床上單一藥物已不能使血糖達(dá)到良好效果。利拉魯肽是?；雀哐撬貥与念愃莆?，具有良好的降糖、減重及促胰島β細(xì)胞再生等作用，是目前國(guó)際臨床上用于肥胖和糖尿病患者常用藥物[6-7]。本文研究旨在探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖合并2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島β細(xì)胞功能及體脂的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇成都市郫都區(qū)第二人民醫(yī)院2017年1 月至2018年12月期間收治的肥胖合并2型糖尿病患者141例作為研究對(duì)象，依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]中關(guān)于肥胖合并2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血糖明顯升高，且有2 型糖尿病典型癥狀；（2）任意2次空腹血糖（FPG）≥ 7.8 mmol/ L；或者 FPG ＜ 7.8 mmol/L，但任意2 次口服糖耐量試驗(yàn)的2 h血糖≥11.1 mmol/L，以及口服75 g糖1次間期血糖≥11.1 mmol/L；（3） 經(jīng)飲食控制和藥物治療后，BMI仍＞28 kg/m2。

按照隨機(jī)數(shù)字表法分為利拉魯肽組47例、二甲雙胍組47例與聯(lián)合組47例。利拉魯肽組47例患者中，男29例，女18例；患者年齡37～72（59.83±6.57）歲；病程 2～9年，平均病程（5.49±1.24）年；平均BMI（30.93±0.56）kg/m2。二甲雙胍組47例患者中，男31例，女16例；患者年齡37～75（60.13±7.32）歲；病程 2～12年，平均病程（5.43±1.30）年。聯(lián)合組47例患者中，男30例，女 17例；患者年齡35～76（59.54±7.89）歲；病程1～10年，平均病程（5.37±1.29）年；平均BMI（31.08±0.51）kg/m2。三組基線資料比較具有可比性（P＞ 0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肥胖型2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者 BMI ＞ 28 kg/m2；（2）入院前 3 個(gè)月未使用任何降糖藥；（3）甲狀腺超聲檢查正常；（4）獲得知情同意，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由于其他原因所致的糖尿者（腎性糖尿、非葡萄糖糖尿、應(yīng)激性糖尿及食后糖尿等）；（2）其他原因所致的肥胖（甲狀腺功能低下、多囊性卵巢、性腺功能減退癥等）者；（3）合并心肺、肝腎功能嚴(yán)重異常者；（4）過敏體質(zhì)者；（5）近6個(gè)月用過減肥藥物史者；（6）妊娠期或者哺乳期婦女；（7）精神疾病者。

二、方法

1.治療方法：三組患者入院進(jìn)行常規(guī)處理，包括飲食管理、科學(xué)運(yùn)動(dòng)及健康教育等。二甲雙胍組：口服二甲雙胍（北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H11020908）0.25～0.50 g/次，每日3 次；利拉魯肽組：利拉魯肽（丹麥Novo Nordisk A/S；注冊(cè)證號(hào)：S20110020），初始給藥劑量為每次0.6 mg，每日1次，皮下注射，持續(xù)7 d，增加劑量至每次1.2 mg，每日1次；聯(lián)合組：給予二甲雙胍結(jié)合利拉魯肽治療，用法用量同上。三組療程均為3個(gè)月。

2.觀察指標(biāo)：（1）觀察三組治療前后糖代謝水平變化，包括FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后2 h血糖（2hPG），采用血糖儀測(cè)定FPG和2hPG水平，采用酶法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；（2）觀察三組治療前后脂代謝水平變化，包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），分別于治療前后抽取患者3 ml外周靜脈血，以重力加速度6 000×g離心10 min，分離血清，采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒測(cè)定；（3）觀察三組治療前后胰島β細(xì)胞功能變化，取上述血清標(biāo)本，采用放射免疫分析法測(cè)定空腹胰島素（FINS），采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β），HOMA-β = FINS×20/ （FPG - 3.5）；（4）觀察三組治療前后BMI變化，測(cè)量患者升高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI；（5）觀察三組不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，糖代謝、脂代謝、HOMA-β和BMI數(shù)據(jù)用表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，三組間比較采用F檢驗(yàn)，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、三組治療前后糖代謝變化比較

由表1可見，三組治療前FPG、HbA1c和2hPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；三組治療后FPG、HbA1c和2hPG水平較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；聯(lián)合組治療后 FPG、HbA1c和2hPG水平低于利拉魯肽組和二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；而利拉魯肽組和二甲雙胍組治療后FPG、HbA1c和2hPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

二、三組治療前后脂代謝變化比較

由表2可見，三組治療前HDL-C、TC、LDL-C和TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；三組治療后HDL-C水平較治療前升高，而TC、LDL-C和TG水平較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；聯(lián)合組治療后HDL-C水平高于利拉魯肽組和二甲雙胍組，而TC、LDL-C和TG水平低于利拉魯肽組和二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；而利拉魯肽組和二甲雙胍組治療后HDL-C、TC、LDL-C和TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

三、三組治療前后HOMA-β變化比較

由表3可見，三組治療前HOMA-β比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；三組治療后 HOMA-β 較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；聯(lián)合組治療后HOMA-β高于利拉魯肽組和二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；而利拉魯肽組和二甲雙胍組治療后HOMA-β比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表1 3組治療前后糖代謝變化比較（± s）

表1 3組治療前后糖代謝變化比較（± s）

注：與利拉魯肽組對(duì)比aP ＜ 0.05；與二甲雙胍組對(duì)比bP ＜ 0.05

分組 例數(shù)FPG（mmol/L） t值 P值HbA1c（%） t值 P值2hPG（mmol/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 47 7.83±0.45 6.57±0.39 14.506 ＜ 0.001 9.28±0.68 7.03±0.42 19.300 ＜ 0.001 11.23±1.14 8.78±0.45 13.705 ＜ 0.001利拉魯肽組 47 7.79±0.56 7.03±0.32 8.078 ＜ 0.001 9.19±0.63 7.68±0.35 14.364 ＜ 0.001 11.31±1.28 9.56±0.65 8.357 ＜ 0.001二甲雙胍組 47 7.82±0.54 7.06±0.39 7.822 ＜ 0.001 9.23±0.73 7.76±0.46 11.680 ＜ 0.001 11.28±1.20 9.70±0.81 7.482 ＜ 0.001 F值 0.365 10.192 0.479 16.782 0.719 9.472 P 值 0.793 ＜ 0.001 0.752 ＜ 0.001 0.501 ＜ 0.001

表2 3組治療前后脂代謝變化比較（± s，mmol/L）

表2 3組治療前后脂代謝變化比較（± s，mmol/L）

注：與利拉魯肽組對(duì)比，aP ＜ 0.05；與二甲雙胍組對(duì)比，bP ＜ 0.05

聯(lián)合組 47 1.06±0.21 1.56±0.13ab 13.879 0.000 5.64±0.69 4.35±0.38ab 11.227 ＜ 0.001利拉魯肽組 47 1.08±0.16 1.29±0.14 6.772 0.000 5.71±0.54 5.18±0.43 5.264 ＜ 0.001二甲雙胍組 47 1.08±0.14 1.32±0.15 8.019 0.000 5.68±0.71 5.15±0.34 4.616 ＜ 0.001 F值 0.328 4.389 0.497 6.572 P值 0.837 ＜ 0.001 0.708 ＜ 0.001分組 例數(shù)HDL-C t值 P值TC t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后

（續(xù)）表2 3組治療前后脂代謝變化比較（± s，mmol/L）

（續(xù)）表2 3組治療前后脂代謝變化比較（± s，mmol/L）

注：與利拉魯肽組對(duì)比，aP ＜ 0.05；與二甲雙胍組對(duì)比，bP ＜ 0.05

分組 例數(shù)LDL-C t值 P值TG t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 47 3.68±0.32 2.79±0.21ab 15.941 0.000 3.01±0.37 2.15±0.26ab 13.038 ＜ 0.001利拉魯肽組 47 3.71±0.31 3.19±0.15 10.352 0.000 3.07±0.32 2.65±0.17 7.946 ＜ 0.001二甲雙胍組 47 3.74±0.39 3.23±0.25 7.548 0.000 3.04±0.31 2.68±0.23 6.394 ＜ 0.001 F值 0.583 8.592 0.471 6.291 P值 0.624 ＜ 0.001 0.724 ＜ 0.001

表3 3組治療前后HOMA-β變化比較（± s）

表3 3組治療前后HOMA-β變化比較（± s）

注：與利拉魯肽組對(duì)比，aP ＜ 0.05；與二甲雙胍組對(duì)比，bP ＜ 0.05

分組 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值聯(lián)合組 47 2.58±0.32 4.87±0.28ab 36.922 ＜ 0.05利拉魯肽組 47 2.61±0.39 4.15±0.36 19.892 ＜ 0.05二甲雙胍組 47 2.63±0.38 4.08±0.41 17.783 ＜ 0.05 F值 0.274 4.917 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05

表4 3組治療前后BMI變化比較（kg/m2，± s）

表4 3組治療前后BMI變化比較（kg/m2，± s）

注：與利拉魯肽組對(duì)比，aP ＜ 0.05；與二甲雙胍組對(duì)比，bP ＜ 0.05

分組 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值聯(lián)合組 47 30.93±0.56 28.08±0.37ab 29.110 ＜ 0.001利拉魯肽組 47 31.08±0.51 29.73±0.49 13.086 ＜ 0.001二甲雙胍組 47 30.89±0.64 29.61±0.43 11.381 ＜ 0.001 F值 0.492 3.891 P值 0.711 0.003

四、三組治療前后BMI變化比較

由表4可見，三組治療前BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；三組治療后BMI較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；聯(lián)合組治療后BMI低于利拉魯肽組和二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；而利拉魯肽組和二甲雙胍組治療后BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

討論

現(xiàn)階段，對(duì)于2型糖尿病治療面臨低血糖、體質(zhì)量增加、β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭等難題，故而治療肥胖型2型糖尿病理想的降糖藥物既能夠有效控制血糖，同時(shí)不會(huì)增加體質(zhì)量和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且可改善胰島β細(xì)胞功能，從而延緩病情進(jìn)展[8-12]。

利拉魯肽是人工合成的一種?；雀哐撬貥与念愃莆?，其與天然的?；雀哐撬貥与念愃莆锏耐葱愿哌_(dá)97%，且可發(fā)揮多種藥理學(xué)作用，?；雀哐撬貥与念愃莆镏饕煽漳c和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在機(jī)體內(nèi)高血糖環(huán)境下，可通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平促進(jìn)Ca2+通道開放，K+通道關(guān)閉，大量Ca2+內(nèi)流，使得細(xì)胞內(nèi)高鈣水平可促進(jìn)胰島素的合成和釋放，從而起到治療2型糖尿病作用[13-17]。二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線降糖藥物，可降低空腹及餐后高血糖，且可降低HbA1c水平[18-19]。藥理研究表明，二甲雙胍作用機(jī)制主要為增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，提高非胰島素依賴的組織對(duì)葡萄糖的利用，提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，在受體水平增加外周和胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗的狀態(tài)[20-22]。本文研究表明，觀察組治療后FPG、HbA1c和2hPG水平低于對(duì)照組，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降低FPG、HbA1c和2hPG水平優(yōu)于單用利拉魯肽組和二甲雙胍組，筆者認(rèn)為其原因可能是由于利拉魯肽通過血糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，增加肝臟、肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用率，使餐后血糖降低；利拉魯肽抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，以及抑制糖原異生，降低肝糖輸出，使空腹血糖降低?；A(chǔ)研究報(bào)道表明，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和分化且可降低β細(xì)胞凋亡的作用[23]。一項(xiàng)研究報(bào)道表明，GLP-1可增強(qiáng)β細(xì)胞分化，并且在胰島組織細(xì)胞再生中作用，及可介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用[24]。故而認(rèn)為作為GLP-1類似物利拉魯肽也可增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和分化且可降低β細(xì)胞凋亡的作用。本文研究表明，聯(lián)合組治療后HOMA-β高于利拉魯肽組和二甲雙胍組，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍提高HOMA-β優(yōu)于單用二甲雙胍，筆者認(rèn)為其原因可能是由于利拉魯肽可有效抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、分化，從而增加胰島β細(xì)胞的血糖敏感度；此外，利拉魯肽可與胰島β細(xì)胞膜上的?；雀哐撬貥与念愃莆锸荏w結(jié)合，從而促進(jìn)β細(xì)胞分化，增加β細(xì)胞數(shù)量。本文研究表明，聯(lián)合組治療后BMI低于利拉魯肽組和二甲雙胍組，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降低BMI優(yōu)于單用二甲雙胍和利拉魯肽，筆者認(rèn)為其原因可能是由于利拉魯肽可降低食欲，延緩胃排空，從而達(dá)到減重效果。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖合并2型糖尿病存在明顯的脂代謝異常[25]。其中HDL-C、TC、LDL-C和TG水平是反映脂代謝的良好指標(biāo)。HDL-C和LDL-C均屬載脂蛋白，是血液內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的一種形式[26]。HDL-C功能主要是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，將脂類由外周轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟分解代謝；LDL-C的功能主要是轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇，將脂類由肝臟向外周轉(zhuǎn)運(yùn)[27]。本文研究表明，聯(lián)合組治療后HDL-C水平高于利拉魯肽組和二甲雙胍組而TC、LDL-C和TG水平低于利拉魯肽組和二甲雙胍組，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可明顯改善患者脂代謝紊亂。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)肥胖合并2型糖尿病患者效果良好，可改善患者糖脂代謝和胰島β細(xì)胞功能，降低體質(zhì)指數(shù)，值得臨床借鑒。但本文研究者認(rèn)為仍存在一些不足之處，納入研究對(duì)象相對(duì)較少，納入研究觀察指標(biāo)相對(duì)較少，因此還需研究中增加研究對(duì)象和觀察指標(biāo)進(jìn)一步研究，提供可靠的臨床參考價(jià)值。