基于文獻數(shù)據(jù)挖掘的男性不育癥中醫(yī)用藥規(guī)律研究

徐文麗崔云陶方澤秦培芝方騰鐸

1.寧波市奉化區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 浙江，奉化 315500 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬寧波中醫(yī)院3.南京市中醫(yī)院

男性不育癥（male infertility，MI）是男科常見病之一，指夫妻正常同居，性生活正常，未避孕超過1年，因男方因素導(dǎo)致女方未能受孕[1]。歐洲泌尿?qū)W協(xié)會（European Association of Urology，EAU）頒布的 MI指南指出，截止2012年，大約有15%的夫婦結(jié)婚1年內(nèi)因不能懷孕而尋求治療[2]。近年來在環(huán)境污染、精神壓力、不健康生活方式等諸多有害因素的影響下，男性精子數(shù)量和質(zhì)量呈普遍下降趨勢[3]，導(dǎo)致MI的發(fā)病率持續(xù)增長，因此倍受臨床學(xué)者的重視。另一方面，2015年10月“全面二孩”政策實施以后，男性生育問題又將面臨新的挑戰(zhàn)。MI給家庭造成了沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)，已成為威脅家庭穩(wěn)定、社會和諧發(fā)展的重要因素。

中醫(yī)學(xué)以整體觀念為指導(dǎo)，以辨證論治為原則，中藥以多靶點、多途徑作用于人體，臨床醫(yī)師在治療MI的實踐中已經(jīng)積累了豐富的臨床經(jīng)驗，因此中藥治療MI具有一定優(yōu)勢[4]。從天然產(chǎn)物和中藥復(fù)方中尋找多成分、多靶點、更加安全有效的治療藥物已成為了近年來研究的熱點問題，但已發(fā)表文獻多為具有模糊性和主觀性的個人經(jīng)驗總結(jié)或小樣本的臨床研究，缺乏對用藥規(guī)律更客觀的探討。本研究運用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析等量化研究方法對臨床治療MI的有效復(fù)方用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，擬為MI臨床用藥的篩選、合理組方以及臨床療效的提高提供客觀的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源 在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中，以“男性不育癥”“中醫(yī)藥”為檢索詞，設(shè)定起止時間為2012年1月1日至2016年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）明確診斷為 MI；（2）中醫(yī)藥治療MI的醫(yī)案或經(jīng)驗類文獻；（3）單純中藥復(fù)方治療且具備完整的“理、法、方、藥”；（4）同一文獻中對不同證型辨證治療的中藥復(fù)方，按不同方劑選取。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）MI患者伴勃起功能障礙或射精障礙；（2）合并心腦血管疾患、精神疾患等影響生育力的原發(fā)性疾?。唬?）中藥復(fù)方藥味不完整或療效不確切，或聯(lián)合西藥、針灸等多模式治療的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻、同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，只計入1篇，取發(fā)表較早或論述較全面者；（5）綜述、基礎(chǔ)研究及動物實驗類文獻。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 藥名、功效分類和歸經(jīng)以普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》為標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)范。若某藥物不在教材收錄范圍，則依據(jù)《中國藥典》和《中華本草》予以規(guī)范。同一種中藥炮制方法、入藥部位不同但性能基本相同者，計為1味藥，如半夏、法半夏等；性能有較大差異或習(xí)慣分開使用者則分別錄入，如生地黃、熟地黃等。

1.4.2 數(shù)據(jù)分析 （1）運用Excel 2007軟件按編號、方名、藥名、性味、歸經(jīng)、功效等建立數(shù)據(jù)庫；（2）運用古今醫(yī)案云平臺V1．3（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研制）對藥物進行頻數(shù)統(tǒng)計，并對藥物的性味、歸經(jīng)、功效進行描述性統(tǒng)計；（3）運用古今醫(yī)案云平臺V1．3對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為 80%；（4）運用 SPSS 22．0 統(tǒng)計軟件對使用頻次排前50位的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，選擇R型聚類、平方 Euclidean距離、組間聯(lián)接方法，輸出為樹狀圖格式。

2 結(jié)果

共搜集并整理符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻145篇，處方215首，藥物235味，藥物頻次共2 644次。

2.1 常用藥物 235味中藥中使用頻次排前50味的藥物累積頻率達 75．55%，頻率最高的前12位中藥依次為菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、車前子、山藥、山茱萸、覆盆子、丹參。見表1。

表1 治療MI處方中常用藥物統(tǒng)計情況（使用頻次排前50位）

2.2 藥物功效 235味中藥按功效可分為18類，前7類藥物依次為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥、解表藥、理氣藥，累積頻率達到92．35%；其中補虛藥居于首位，占 52．5%，按功效細分，依次為補陽藥、補氣藥、補陰藥、補血藥，以補陽藥為最。見表2。

2.3 藥物性味 所有藥物涉及 8種藥性，以平、溫為主，其次為微溫、寒、微寒之性；若將微寒、大寒并于寒，微溫并于溫，則藥物“四氣”頻次依次為溫（40．78%）、平（31．85%）、寒（22．32%）、涼（2．80%）、熱（2．27%），僅一味大寒之藥（石膏），而無大熱之藥。每味中藥可能有多種藥味及歸經(jīng)，但有主次之分，第一屬性起主要作用，藥物涉及9種藥味，主味頻次及總頻次均以甘味為最，苦、辛次之。見表3。

表2 藥物功效頻次與頻率統(tǒng)計

2.4 藥物歸經(jīng) 藥物歸經(jīng)涉及十二臟腑，第一歸經(jīng)以肝經(jīng)為最，脾、心、腎次之，再次為肺，而歸經(jīng)頻率排前四位的依次為腎（27．27%）、肝（22．79%）、肺（13．80%）、脾（12．67%）。見表 4。

表3 藥物性味頻次與頻率統(tǒng)計

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運用古今醫(yī)案云平臺V1．3對215首處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以挖掘處方中的藥物關(guān)系（A→B）。其中，支持度表示同時包含藥物A和藥物B的處方占所有處方的比例；置信度表示同時包含藥物A和藥物B的處方占含有A藥物處方的比例。運用古今醫(yī)案云平臺V1.3，設(shè)定最小置信度為80%，最小支持度為20%，得出藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則共14條，以五子衍宗丸（枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子）方中子類藥物為網(wǎng)絡(luò)中心，其他還有子類藥與補虛藥的配伍組合。見表5。

表4 藥物歸經(jīng)頻次與頻率統(tǒng)計

2.6 藥物聚類分析 運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對使用頻次排前50位的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類樹狀圖，共獲得10個聚類方。見表6、圖1。

表5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

3.1 高頻藥物及功效分析 對頻次排名前25的高頻藥物進行分析，可看出臨床上治療MI常用中藥以補虛藥為主，包括補陽藥菟絲子、淫羊藿、巴戟天、肉蓯蓉，補氣藥黃芪、山藥、甘草、黨參、白術(shù)，補陰藥枸杞子、黃精、女貞子，補血藥熟地黃、當(dāng)歸、何首烏。其次為清熱藥牡丹皮、生地黃，活血化瘀藥丹參、牛膝，利水滲濕藥茯苓、車前子，收澀藥山茱萸、覆盆子、五味子等。

從功效類別來看，補虛藥中以補陽藥的用藥頻率最高，其中菟絲子補腎益脾、滋補肝腎、養(yǎng)血益精，為五子衍宗丸之一子；淫羊藿、巴戟天補腎助陽；肉蓯蓉既可補陽又可益陰，是補益精血的溫潤佳品，此四味補陽藥共同主治精血虧虛、命門火衰之不育癥。補氣藥中黃芪、山藥、甘草、黨參、白術(shù)，皆為甘溫益氣健脾之品[5]?！陡登嘀髋啤吩疲骸捌楹筇欤I為先天，脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生，補腎而不補脾，則腎之精何以遂生也？”[6]補陰常用藥枸杞子、女貞子滋補肝腎，黃精補氣養(yǎng)陰。補血藥熟地黃、制首烏均歸肝、腎經(jīng)，滋補肝腎、填精益髓；當(dāng)歸養(yǎng)肝血治血虛諸癥。清熱藥生地黃、牡丹皮組合清心涼肝滋腎，前者尚能養(yǎng)陰生津，后者可活血祛瘀。丹參類屬活血化瘀藥，善治各種血瘀證，適用于血行不暢偏熱象者；牛膝補肝腎、活血通經(jīng)、引藥下行。利水滲濕藥茯苓、車前子能利濕導(dǎo)濁；而山茱萸、覆盆子與五味子（收澀劑主藥）又可補益（肝）腎。解表藥柴胡非解表，實乃疏肝解郁。解表藥、理氣藥等亦為MI治療的增效配伍，為針對MI病程中肝郁氣滯等病理因素單見或互結(jié)而設(shè)。

表6 聚類方藥物組成、功效及主治

從功效類別頻數(shù)分析結(jié)合臨床用藥實際來看，頻次最高的治法為補虛（補腎健脾、滋補肝腎），其次為清熱解毒、利濕導(dǎo)濁、活血通精、理氣解郁等治法，此與李立煌[7]的研究結(jié)果基本相似，但存在高頻藥物與功效主次的差異，歸因于處方納入標(biāo)準(zhǔn)與文獻選擇年限的不同。

綜上，臨床治療MI注重腎，兼顧肝、脾，主要治法有壯先后天之本，以及滋水涵木、肝腎同治。中醫(yī)治療MI謹守“正虛邪實”的病機本質(zhì)，病位上以脾腎兩虛、肝腎虧虛為本，肝郁、相火偏旺為標(biāo)；病性多以精血虧虛為本，熱毒、濕濁、精滯、血瘀、絡(luò)阻、氣郁等為標(biāo)。

3.2 藥物性味、歸經(jīng)分析 諸藥“四氣”以溫（其中15.93%為微溫）與平為主，寒者（其中9.76%為微寒）次之，鮮有大寒大熱之藥。溫、平類藥居多，與功效分類中以補腎、健脾藥為主相一致。平性藥藥性調(diào)和，可隨證配伍，適用廣泛。從配伍上看，平性藥遇寒則寒，遇熱則熱[8]，與寒熱藥物“調(diào)和輔助”而達陰平陽秘[9]。臨證無明顯寒熱癥狀的MI患者亦不在少數(shù)，以平性藥配伍，處方整體趨于平和性質(zhì)，不致陰陽偏頗。

藥味以甘、苦、辛為主，甘味藥出現(xiàn)頻次占絕對多數(shù)?！捌⒂?，急食甘以緩之，以甘補之”“肝苦急，急食甘以緩之……以辛散之”“心欲耍……以甘瀉之”，甘味藥平補脾腎，以求治本，切合MI病機，說明中醫(yī)治療MI均把治本（虛）放在首位，而甘雖補，實則為制心肝有余之氣，制余非補，實乃瀉之?？辔赌茉餄瘛a火堅陰，而辛味能發(fā)散、行氣、活血；同時辛散苦降使甘藥補而不壅、滋而不滯。MI病機中虛實夾雜，甘、苦、辛并用，補中有清，虛實兼顧，相得益彰。

用藥第一歸經(jīng)以肝經(jīng)為最，脾、心、腎次之，再次為肺，而總歸經(jīng)依次為腎、肝、肺、脾，用藥歸經(jīng)多集中在腎、肝、肺、脾、心等五臟，六腑較少?！鹅`樞·經(jīng)脈》載肝足厥陰之脈“循股陰，入毛中，過陰器，抵小腹”，足厥陰之別“循脛上睪，結(jié)于莖”，男性生殖系統(tǒng)與肝經(jīng)緊密聯(lián)系，故用藥第一歸經(jīng)從肝入手，意在引藥歸經(jīng)直達病所?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分嘘P(guān)于男子腎氣從八歲至五八經(jīng)歷了充實、盈盛、平均、衰退的變化論述，確立了以腎為中心的生殖學(xué)說，故總歸經(jīng)以腎為最。用藥歸經(jīng)體現(xiàn)了以腎為中心的五臟相關(guān)論治思想，或肝腎同調(diào)、或脾腎同治、或肺腎并補，遣方靈活。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)分析 在挖掘出的常用藥對中，包含了多種公認或潛在的藥物組合，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示關(guān)聯(lián)性強的主要為五子衍宗丸方中子類藥物組合，其他還有子類藥與補虛藥的配伍組合。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出的藥物，形成了以五子衍宗丸為中心的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。五子衍宗丸由枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子組成，五子皆為植物種仁，味厚質(zhì)潤，既能滋補陰血，又蘊含生生之氣，全方既能補腎益精，又可溫腎助陽，補中寓澀，補中有疏，是治療腎精虧虛證的代表方劑。動物實驗研究表明，五子衍宗丸可通過保護精子外膜及線粒體膜完整、減輕線粒體腫脹、減少軸絲斷裂、抑制精子線粒體膜電位的下降，避免線粒體損傷,從而治療少弱精子癥[10]。

圖1 頻次排前50位藥物聚類分析樹狀圖

3.4 藥物聚類分析 聚類分析得到10個常用聚類方：C1方為補中益氣湯加減，理氣健脾、益腎強精；C2方為補腎組合，陰陽雙補、護腎固精；C3方為六味地黃湯加味方，滋陰補腎、養(yǎng)血益精；C4方為名方五子衍宗丸，補腎益精；C5方為二仙湯合左歸丸合金剛丸加減方，補腎壯陽、養(yǎng)血益精；C6方為二至丸加味，滋補肝腎、補血生精；C7方為桃紅四物湯類似方，活血化瘀通精；C8方為血府逐瘀湯精簡方，疏肝通絡(luò)活精；C9方為知柏地黃湯精簡方，瀉火堅陰、解毒固精；C10方為健脾利濕、導(dǎo)濁澀精組合。10個聚類方集中反映了中醫(yī)治療MI的指導(dǎo)思想：以腎為主，兼顧肝、脾進行臟腑辨治，臟腑調(diào)理從補腎、滋肝、健脾、疏肝等方面著手；病性多以精血虧虛為本，病因辨治以瘀（血瘀、精瘀、絡(luò)阻）、濕（濁）、火（熱）、毒、郁為重點；治療上在補益精血的基礎(chǔ)上辨證運用活血通精、解毒導(dǎo)濁、瀉火堅陰、理氣解郁等治法。

綜上所述，本研究對MI中醫(yī)用藥規(guī)律進行系統(tǒng)而深入的數(shù)據(jù)挖掘，頻數(shù)分析展示了治療MI的常用藥物及其性味、歸經(jīng)，關(guān)聯(lián)規(guī)則反映了復(fù)方中配伍相對密切、穩(wěn)定的中藥藥對，聚類分析則揭示了治療MI組方的總體傾向及配伍規(guī)律。多種分析方法相結(jié)合，客觀量化地反映了中醫(yī)藥治療MI的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供了有力的參考和借鑒。但因納入文獻中試驗設(shè)計差異較大、相關(guān)數(shù)據(jù)欠缺及篇幅所限等因素，MI各種亞型、證型、癥狀、用藥、藥量間的關(guān)系尚未很好體現(xiàn)，還需要進一步深入挖掘。