原發(fā)性肝癌的局部治療進(jìn)展

趙小龍，金琦智，尹樹(shù)君，馬玉靖，汪 旭，俞小炯，董 科，

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院肝膽外科，四川 成都 610072)

原發(fā)性肝癌(primary liver cance，PLC)是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率和病死率分別居居全球第5位、第2位，女性發(fā)病率和病死率居全球第9位、第6位[1]。而肝癌在我國(guó)的發(fā)病率和病死率分別為第4位和第2位[2]。肝癌的預(yù)后相對(duì)較差，特別是晚期肝癌。手術(shù)切除是首選的治療方法，但因該病發(fā)病隱匿，確診時(shí)多屬于中晚期，且多數(shù)合并肝硬化、肝功能差等原因，往往失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，僅約20%的患者可行手術(shù)切除[3]。2017年NCCN指南推介：對(duì)于早期肝癌、不可切除或不能移植的患者可以采用局部治療改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。近年來(lái)肝癌的局部治療取得了顯著發(fā)展，應(yīng)用也日益廣泛，包括射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(Microwave ablation，WMA)、無(wú)水酒精注射治療(Percutaneous ethanol injection，PEI)和冷凍消融(Cryoablation)，肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)(Transarterial chemoembolization，TACE)以及外放射治療(External beam radiotherapy，EBRT)和內(nèi)放射治療。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于早期原發(fā)性肝癌患者，局部治療可取得同手術(shù)相同的效果，同時(shí)多個(gè)治療方案的選擇，可有效降低肝癌的復(fù)發(fā)率[4，5]。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就肝癌的局部治療進(jìn)展作一綜述。

1 消融治療

1.1RFARFA是利用高壓電流，在影像學(xué)引導(dǎo)下，通過(guò)插入瘤體內(nèi)的電極產(chǎn)生局部高溫，導(dǎo)致瘤體局部壞死。Minami等[6]認(rèn)為在開(kāi)腹、腹腔鏡、經(jīng)皮情況下均可以采用射頻消融治療小肝癌，在保證安全的情況下擴(kuò)大消融范圍可以有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)。Zhou等[7]認(rèn)為對(duì)于小于3.0 cm的腫瘤，手術(shù)切除與射頻消融沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但是對(duì)于大于3.0 cm的肝癌，更推薦手術(shù)切除。對(duì)于局部消融治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，Nishimura等[8]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)建立人工腹水可以降低消融過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥(腹腔出血、腸道穿孔、肝膿腫、氣胸等)，對(duì)于特殊位置小肝癌的治療可以避免損傷，保證手術(shù)安全。Bruix等[9，10]認(rèn)為對(duì)于不能切除的肝癌以及等待移植的患者，局部消融治療可以作為一種有效控制病情發(fā)展的術(shù)式，為接下來(lái)的治療提供機(jī)會(huì)。

1.2WMAWMA是依靠組織自身的極性分子在微波電場(chǎng)的作用下高速摩擦來(lái)產(chǎn)生熱量致瘤體壞死，現(xiàn)在大多數(shù)微波消融均采用外循環(huán)冷卻裝置，可以有效避免消融針桿的熱效應(yīng)，同時(shí)避免損傷周?chē)M織和皮膚。相對(duì)于射頻消融，它能夠獲得更高的熱效率，取得良好的“熱沉效應(yīng)”，同時(shí)得到更大的消融范圍，有效避免了電流對(duì)機(jī)體的影響，減少電流對(duì)皮膚的損傷。Tombesi等[11]認(rèn)為熱消融作為一種新型的治療方式，對(duì)于直徑小于2.0 cm的腫瘤，熱消融(尤其是微波消融)與手術(shù)切除可以取得相同療效的治療方式，可作為一種首選的治療方式。Wang等[12]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)水冷式微波消融可以通過(guò)外循環(huán)的方式，冷卻消融針桿，保證消融效果的同時(shí)最小化損傷組織器官。Qian[13]研究表明通過(guò)水冷式冷卻微波消融可以獲得更大的消融范圍，可以作為一種安全、有效的治療小肝癌的手術(shù)方式。

1.3PEIPEI又稱化學(xué)消融術(shù)，是在B超或CT引導(dǎo)下直接將無(wú)水乙醇注入腫瘤中央，使腫瘤細(xì)胞及附近血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水，蛋白質(zhì)變性凝固，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺血壞死的一種手術(shù)方式。Pompili等[14]對(duì)244例肝癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于單個(gè)直徑小于2.0 cm的腫瘤患者，經(jīng)酒精注射治療的患者其5年生存率與射頻消融相比較沒(méi)有明顯的差異，但是在術(shù)后復(fù)發(fā)率及腫瘤局部進(jìn)展性上具有較高的發(fā)生率。Shiina[15]研究中表明在酒精注射的過(guò)程中不止要注射到腫瘤內(nèi)部，還應(yīng)該注射腫瘤周?chē)M織，在某些病例上甚至可以取代手術(shù)治療。Gao等[16]研究表明對(duì)于巨大不可切除性肝癌，可以通過(guò)結(jié)合動(dòng)脈栓塞治療和酒精注射治療控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)生存期。

1.4冷凍治療(Cryoablation) 冷凍治療是利用對(duì)局部組織的冷凍，可控的破壞或切除活組織的治療方法。組織的快速冷凍，溫度降至0 ℃以下，細(xì)胞內(nèi)、外的組織液形成冰晶，細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，繼之細(xì)胞脫水，膜系統(tǒng)的脂蛋白變性，組織發(fā)生缺血性梗塞，營(yíng)養(yǎng)缺乏最終壞死。Yang等[17]認(rèn)為在超聲監(jiān)視下經(jīng)皮肝臟冷凍治療是一種安全有效的手術(shù)治療方式。Rong等[18]通過(guò)對(duì)冷凍治療患者5年生存期的研究發(fā)現(xiàn)冷凍治療作為一個(gè)安全、有效的手術(shù)方式，可以取得同射頻消融治療相同的長(zhǎng)期療效；同時(shí)，該研究揭示腫瘤的數(shù)目、直徑以及反復(fù)消融是冷凍治療術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Song等[19]認(rèn)為冷凍治療直接破壞組織和血管，在疼痛、血管損傷方面較射頻消融治療更小，更能直觀的觀察消融情況。Wang等[20]通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)得出冷凍治療與射頻消融同樣安全有效，兩組患者術(shù)后的長(zhǎng)期生存率并無(wú)明顯差異，但是在腫瘤局部進(jìn)展方面明顯不如射頻消融。目前認(rèn)為，局部消融治療對(duì)于小肝癌可取得同手術(shù)相同的效果，甚至優(yōu)于根治性切除，且微創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全；對(duì)肝功能失代償者或基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重者，仍然可以施行局部消融治療。

消融治療對(duì)操作醫(yī)師具有較高的影像學(xué)要求，需要制定合理的穿刺路徑以及消融范圍，做到盡量保留肝臟功能的前提下擴(kuò)大消融范圍，避免損傷周?chē)M織器官。早期肝癌通過(guò)消融治療能夠達(dá)到較好的療效，通過(guò)微創(chuàng)使后續(xù)治療可以順利進(jìn)行。但是對(duì)于散在多個(gè)腫瘤，消融范圍較大且效果較差。

2 TACE

TACE又稱為肝動(dòng)脈插管化療栓塞或肝動(dòng)脈插管化療灌注治療。是一種在X射線電視透視下，通過(guò)動(dòng)脈插管技術(shù)，選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動(dòng)脈后，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的栓塞劑，使靶動(dòng)脈閉塞，引起腫瘤組織的缺血壞死。同時(shí)可使用抗癌藥物或藥物微球進(jìn)行栓塞，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的目的。Bouchardfortier等[21]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈栓塞治療在移植術(shù)前可以有效控制肝癌的進(jìn)展，同時(shí)聯(lián)合治療可以明顯提高手術(shù)患者的預(yù)后。Shiral等[22]研究表明，對(duì)于巨大不可切除肝癌，先行立體定向放療后再行肝動(dòng)脈栓塞治療可以獲得良好的局部控制效果和提高生存率。Luo等[23]通過(guò)對(duì)164例肝癌患者的回顧性分析表明通過(guò)肝動(dòng)脈栓塞治療肝癌合并門(mén)靜脈癌栓亦是一項(xiàng)安全有效的方式，相對(duì)于保守治療，可以顯著提高患者生存期。門(mén)靜脈癌栓的長(zhǎng)度、腫瘤直徑以及膽紅素水平在治療過(guò)程中作為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kasai等[24]研究表明通過(guò)介入過(guò)程中碘油攜帶順鉑類(lèi)藥物對(duì)于肝癌具有很好的療效，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥均在可控制范圍內(nèi)。目前認(rèn)為，肝臟介入治療對(duì)于不可切除巨大肝癌或者多發(fā)肝細(xì)胞肝癌更有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于晚期肝細(xì)胞肝癌患者通過(guò)積極的介入治療可以達(dá)到一定的緩解，延長(zhǎng)患者的生存期。

肝動(dòng)脈栓塞治療可以作為一種檢查方式，同時(shí)對(duì)于發(fā)現(xiàn)的多個(gè)病灶可以通過(guò)栓塞、化療的方式進(jìn)行治療。對(duì)于較大的腫瘤，通過(guò)介入治療，可以減小瘤體體積，為手術(shù)提供機(jī)會(huì)。

3 EBRT

EBRT又稱為遠(yuǎn)距治療，是一種最常見(jiàn)的放射治療。機(jī)器將一束輻射通過(guò)皮膚腫瘤和少量的周?chē)＝M織，通過(guò)這種方法可以治療身體大部分區(qū)域或一個(gè)以上的區(qū)域，如腫瘤和附近的淋巴結(jié)。目前主要有3D適行放射治療(3DCRT)，調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)，體部立體定向放射治療(SBRT)。對(duì)于不可切除的腫瘤或伴隨嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者可以建議行體外放射治療。多中心的研究以及臨床分析表明，大劑量分割的質(zhì)子被認(rèn)為是一種可接受的肝內(nèi)腫瘤的放療方法，作為一種局部治療的手段，具有安全、有效的作用[25～27]。

3.13DCRT3DDCRT是一種高精度的放射治療。它利用CT圖像三維重建腫瘤結(jié)構(gòu)，通過(guò)在不同方向設(shè)置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適行擋鉛，使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下方向)上與靶區(qū)形狀一致，同時(shí)使得病灶周?chē)＝M織的受量降低。Ren等[28]通過(guò)研究表明，通過(guò)調(diào)整呼吸方法，可以逐步提高3DCRT照射劑量，是一種安全的肝癌放療方式，對(duì)于腫瘤直徑<10.0 cm的患者最大劑量可以達(dá)到62 Gy，對(duì)于腫瘤直徑≥10.0 cm的患者最大劑量可以達(dá)到52 Gy。

3.2IMRTIMRT是三維適行放療的一種，要求輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)。即在各處輻射野與靶區(qū)外形一致的條件下，針對(duì)靶區(qū)三維形狀和要害器官與靶區(qū)的具體解剖關(guān)系對(duì)束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，單個(gè)輻射野內(nèi)劑量分布是不均勻的，但是整個(gè)靶區(qū)體積內(nèi)劑量分布比三維適形治療更均勻。Mcintosh等[29]對(duì)一項(xiàng)納入20例患者進(jìn)行前瞻性的研究，結(jié)果表明，正常肝臟的平均照射劑量為22.6 Gy，平均體積接受>30%Gy的患者有27.2%。90%的患者接受了50 Gy的照射。肝功能A級(jí)和B級(jí)的患者中位生存期分別為(22.5±5.1)月和(8±3.3)月。Kang等[30]基于多變量的分析認(rèn)為，腫瘤反應(yīng)是患者的總體生存期和帶瘤生存期的唯一重要預(yù)后因素。

3.3SBRTSBRT是利用立體定向技術(shù)進(jìn)行放射治療，目的是提高定位和擺位精度。使用伽馬線、電子束及質(zhì)子束的適行放射治療。通過(guò)短療程，分次大劑量的精確放射治療模式。對(duì)肝功能A級(jí)和B級(jí)患者的放射，相關(guān)研究表明，通過(guò)短周期、大劑量的放射治療可以穩(wěn)定和控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存周期[31]。通過(guò)對(duì)42例不可消融治療和手術(shù)切除的患者研究表明[32]，59.6%的患者最初達(dá)到完全緩解，26.2%的患者達(dá)到局部緩解，瘤內(nèi)完全緩解和全部緩解率分別為59.6%和33.3%；整體1年和3年生存率分別為92.9%和58.6%。體部立體定向放射治療對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療和消融治療的小肝癌無(wú)疑是一種無(wú)創(chuàng)而有效的治療方式。目前而言：對(duì)于不可手術(shù)切除和消融的肝癌患者或者合并門(mén)靜脈癌栓的患者可以通過(guò)體外放射治療來(lái)延長(zhǎng)患者生存期和控制病情發(fā)展。EBRT對(duì)肝癌的具有一定的療效，在治療過(guò)程中，呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致放療靶區(qū)的變形，使放療的療效大打折扣。通過(guò)改進(jìn)呼吸門(mén)控技術(shù)，放射性治療的效果將獲得一定程度的提高。

4 內(nèi)放射治療

內(nèi)放射治療是指將放射性粒子植入肝癌腫瘤進(jìn)行的一種近距離放射治療，包括0Y 微球療法 107、131I 單克隆抗體 108、放射性碘化油 109、125I 粒子植入等，通過(guò)放射性粒子持續(xù)低劑量輻射，最大程度的殺傷腫瘤細(xì)胞。粒子的植入可以通過(guò)門(mén)靜脈植入、下腔靜脈植入、膽道內(nèi)植入以及組織間植入。吳林霖等[33]通過(guò)對(duì)72例肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的研究表明，通過(guò)介入方式植入125I粒子可以明顯延長(zhǎng)患者的生存期。內(nèi)放射治療是一種安全、微創(chuàng)的手術(shù)方式，但是如何有效控制放射劑量仍值得探討。對(duì)于能否延長(zhǎng)患者生存周期仍需要通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。

綜上所述，肝癌的局部治療已成為肝癌整體治療的重要組成部分。對(duì)于不可手術(shù)切除或等待移植的患者，可以通過(guò)局部治療改善患者的預(yù)后和控制病情發(fā)展。但是局部治療對(duì)于肝癌的遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步觀察，通過(guò)選擇多種局部治療方法的同時(shí)應(yīng)用，可以獲得更佳的術(shù)后療效，提高患者的生存質(zhì)量。

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