不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的對(duì)照研究

楊 琪，余 茜，2(.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 60072)

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦卒中病死率居疾病譜第3位，病殘率目前已高居疾病譜首位[1]，卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)更是卒中后的常見并發(fā)癥[2]，其發(fā)病25%～79%[3]。近年來(lái)，PSD逐漸被臨床醫(yī)生重視，因?yàn)槠鋰?yán)重影響到患者生活質(zhì)量和社會(huì)心理狀態(tài)，阻礙康復(fù)進(jìn)程[4]。目前，針對(duì)PSD尚無(wú)一種特效療法，對(duì)于處在腦卒中恢復(fù)期伴有抑郁的患者，減輕抑郁，改善腦循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等用藥療效通常有限，因此，尋找有效的改善PSD的手段，已成為本領(lǐng)域研究者越來(lái)越關(guān)注的問(wèn)題。

自2005年中國(guó)誕生第一臺(tái)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激儀以來(lái)，10余年的時(shí)間里，rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)，并發(fā)癥少，安全的治療工具[5]，已在國(guó)內(nèi)外治療抑郁癥方面取得肯定療效[6]，卒中后早期開展rTMS治療有益于減輕患者抑郁狀態(tài)，改善患者日常生活能力[7]。目前，何種頻率治療PSD療效更好，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一定論[8]。因此，本實(shí)驗(yàn)采用低頻及高頻rTMS治療，以探討不同頻率rTMS對(duì)PSD的干預(yù)效應(yīng)及對(duì)生活能力的改善情況，以便為臨床治療提供依據(jù)，特介紹如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2016年1月至2017年6月期間四川省人民醫(yī)院康復(fù)科收治的不伴有認(rèn)知功能受損的卒中后抑郁患者共120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)頭顱 CT 或 MRI掃描確診；②病程小于3月；③年齡18～75歲；④抑郁癥狀為首發(fā)，抑郁診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(Chinese Classification of Mental Disorders-3，CMD-3)[10]，且漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(hamilton depres-sion scale，HAMD-17)評(píng)分≥8分[11]。⑤右利手；⑥首次發(fā)病或既往發(fā)病無(wú)后遺癥；⑦神志清楚，能表達(dá)個(gè)人意愿，理解力正常，MoCA(北京修訂版本)評(píng)分≥26分[12]；⑧知情同意參加研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中急性期意識(shí)障礙；②并發(fā)嚴(yán)重多器官功能障礙或其他軀體性重大疾??；③有個(gè)人或家族抑郁癥史、癲癇病史、精神病史；④顱內(nèi)感染或腫瘤；⑤失語(yǔ)；⑥認(rèn)知障礙；⑦體內(nèi)有金屬異物或植入特殊裝置者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為低頻組、高頻組、對(duì)照組各40例。三組患者性別、年齡、病程、受教育年限、MOCA評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練 三組均給予常規(guī)藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練，常規(guī)藥物治療包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、調(diào)脂穩(wěn)斑、降糖降壓抗血小板聚集，鹽酸舍曲林片(商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/片，14片/盒)，用法：50 mg頓服，一日一次。同時(shí)，由三名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并取得專業(yè)格證書的康復(fù)治療師給予偏癱肢體綜合康復(fù)治療，每天一次，每次1小時(shí)，每周5天，為期4周。

1.2.2rTMS治療 低頻組及高頻組在以上基礎(chǔ)上加rTMS治療，rTMS采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激儀，型號(hào)為CCY-I。刺激線圈為直徑為9 cm的8字形線圈。按10-20國(guó)際腦電記錄系統(tǒng)放置于F3點(diǎn)，高頻rTMS刺激左額葉背外側(cè)區(qū)[13](dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC區(qū)，治療時(shí)線圈與頭皮相切，囑患者取仰臥位，盡量避免頭部移動(dòng)。參數(shù)設(shè)置：高頻組刺激頻率為5 Hz，低頻組刺激頻率為1 Hz，磁場(chǎng)強(qiáng)度均給予80%運(yùn)動(dòng)閾值(MT)；每次刺激5 s，間隔20秒，20次脈沖/序列，48個(gè)序列/次，刺激時(shí)間20分鐘，共計(jì)960次脈沖；每天1次，每周5天，療程4周。對(duì)照組：隨機(jī)選擇刺激位置，不接通電源，刺激療程同磁刺激組?；颊咧委煏r(shí)，環(huán)境保持安靜，囑咐其適當(dāng)放松，去除身上一切金屬物品，并有專業(yè)康復(fù)技師或醫(yī)師陪同，若有出現(xiàn)癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)，立即停止治療，予以處理。rTMS治療期間，抗抑郁藥用量及用法不變。

1.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)由一名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)并取得康復(fù)治療師資格的治療師分別于治療前、治療第2周末、治療第4周末評(píng)定三組患者HAMD及MBI評(píng)分。①HAMD-17項(xiàng)評(píng)定：評(píng)定HAMD-17抑郁量表：評(píng)分>7分，≤17分為輕度抑郁；>17分，≤24分為中度抑郁；>24分為重度抑郁。② 日常生活能力評(píng)定：評(píng)定MBI量表：正常100分，≥60分，生活基本自理；41～59分中度功能障礙，生活需要幫助；21～40分重度功能障礙，生活依賴明顯；≤20分，生活完全依賴。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后HAMD、MBI評(píng)分變化治療前三組HAMD及MBI評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。治療第2周末，高頻組與低頻組HAMD及MBI評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)，但低頻組與高頻組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；治療第4周末，高頻組HAMD及MBI評(píng)分優(yōu)于低頻組及對(duì)照組(P< 0.05)。見表2。

2.2不良反應(yīng)三組患者治療后僅3名出現(xiàn)輕微頭痛，稍作休息后自行緩解，余患者未出現(xiàn)抽搐、惡心等明顯不適。

表2 治療不同時(shí)段三組患者HAMD及MBI評(píng)分比較 (分)

a與治療前組內(nèi)比較，P< 0.05；b與對(duì)照組比較，P< 0.05；c與低頻組比較，P< 0.05

3 討論

PSD為腦卒中患者的常見并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為情感低落，興趣減退，快感缺失等抑郁心境[14]，癥狀多持續(xù)在2周或以上，但因患者本身腦卒中癥狀影響，抑郁情緒易被臨床醫(yī)生忽略。相關(guān)研究提示[15]，PSD可嚴(yán)重影響患者功能康復(fù)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。鑒于藥物療法的局限性，目前，非藥物治療形式逐漸增多，包括運(yùn)動(dòng)治療、光療、音樂(lè)療法等[16]，其中，經(jīng)顱磁刺激療法因其安全無(wú)創(chuàng)日益受到重視[17]。

DLPFC區(qū)是重要的神經(jīng)組織區(qū)域，也是精神活動(dòng)最主要的場(chǎng)所，因此，參考大量研究均選用左側(cè)DLPFC區(qū)作為刺激部位。針對(duì)PSD的發(fā)病機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一定論，主流學(xué)說(shuō)包括以下兩種：①生物學(xué)機(jī)制：參與情感調(diào)節(jié)的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元位于腦干，其軸突經(jīng)過(guò)丘腦下部、基底節(jié)，環(huán)繞胼胝體和放射冠，最后到達(dá)額葉皮質(zhì)，當(dāng)急性腦卒中累及并破壞以上相關(guān)結(jié)構(gòu)時(shí)，可造成去甲腎上腺素和5-羥色胺水平下降，因而患者容易出現(xiàn)抑郁[18]。②社會(huì)心理學(xué)機(jī)制：腦卒中后家庭、社會(huì)、生理等多種因素影響導(dǎo)致生理及心理平衡失調(diào)從而引起反應(yīng)性抑郁狀態(tài)[19]。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD病因機(jī)制復(fù)雜，患者卒中程度、年齡、性別、受損部位、卒中次數(shù)、神經(jīng)功能缺損程度等均可與PSD發(fā)病相關(guān)[20]。rTMS是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)性物理治療技術(shù)，利用時(shí)變的脈沖磁場(chǎng)使作用部位產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)。

不同頻率的rTMS對(duì)皮層的調(diào)節(jié)作用也不同：通常高頻rTMS(頻率>1 Hz)增加大腦皮層的興奮性，低頻rTMS(頻率≤1 Hz)則降低皮層的興奮性?；谝钟舭Y患者雙側(cè)半球額葉皮層活動(dòng)的不對(duì)稱性，目前研究rTMS對(duì)抑郁癥的效應(yīng)分為三大模式：右側(cè)DLPFC低頻rTMS的抑制模式，左側(cè)DLPFC高頻rTMS的興奮模式以及二者的聯(lián)合作用模式。同時(shí)，左側(cè)大腦皮質(zhì)與情緒行為的表達(dá)有關(guān)，而右側(cè)大腦皮質(zhì)與情緒行為的退縮有關(guān)，有研究提示抑郁障礙時(shí)可能存在左側(cè)皮質(zhì)活動(dòng)性減退，右側(cè)皮質(zhì)活動(dòng)性代償性增加[21]。因此，本實(shí)驗(yàn)給予不同頻率磁刺激兩側(cè)大腦，于治療第2周末和第4周末時(shí)磁刺激治療組均取得了顯著療效。但在治療第2周末時(shí)，高頻組與低頻組療效基本相當(dāng)，可推斷：在治療初期，不同頻率的rTMS通過(guò)作用于DLPFC區(qū)，均可改善大腦局部功能，從而改善抑郁情緒，這與Fitzgerald等[22]的研究報(bào)道一致。隨著抑郁情緒改善，患者主動(dòng)參與康復(fù)的意愿得到提高，MBI評(píng)分也隨之升高；治療第4周末時(shí)，高頻組HAMD及MBI評(píng)分優(yōu)于低頻組(P< 0.05)，說(shuō)明在療程為4周時(shí)，高頻磁刺激的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯，這一結(jié)果與Seo Young Gu等[23]的研究一致。Dubin[24]通過(guò)研究大腦前額葉中央皮質(zhì)γ-氨基丁酸及谷氨酰胺共振影響時(shí)提出：采用高頻rTMS刺激后，所有抑郁癥患者γ-氨基丁酸/谷氨酰胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放明顯提升，PSD神經(jīng)傳導(dǎo)通路的重建得到促進(jìn)。相較于低頻rTMS，高頻rTMS對(duì)腦卒中后抑郁患者神經(jīng)功能的恢復(fù)還具有一定積極作用[25]，同時(shí)可促進(jìn)日常生活能力改善。綜上，高頻rTMS可能在促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)局部腦血流量、改善PSD及日常生活能力方面優(yōu)于低頻rTMS。

由于被刺激皮質(zhì)區(qū)功能狀態(tài)和刺激頻率不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)是不一樣的，加上本實(shí)驗(yàn)樣本例數(shù)及治療時(shí)間有限，最佳治療方案尚需大樣本、多中心研究加以輔證，有研究證實(shí)[26]，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在刺激停止后的一段時(shí)間內(nèi)，作用仍然存在。今后，rTMS治療PSD的介入時(shí)間及治療時(shí)長(zhǎng)，也需要進(jìn)一步探索研究。

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