脾多肽聯(lián)合125I粒子植入及吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果分析及對(duì)患者免疫功能的影響

杜恩輔，徐 霖，周選民，劉梅訊，張曉龍，崔 寧，侯平志，余惠芬

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 十堰 442000)

胰腺癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤疾病，其發(fā)病隱匿，惡性程度較高，早期的診斷率較低，多數(shù)確診時(shí)已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療[1]。放化療是胰腺癌的主要治療手段，但療效不佳。研究表明[2]，125I粒子植入對(duì)于中晚期胰腺癌的治療具有較好的效果。吉西他濱是治療胰腺癌的一線藥物，但效果卻不盡人意[3]。為了探討脾多肽聯(lián)合125I粒子植入及吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果，本文對(duì)72例晚期胰腺癌患者進(jìn)行回顧性研究。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年5月至2016年4月我院門(mén)診收治的、無(wú)法手術(shù)治療、臨床資料完整的72例晚期胰腺癌患者，均經(jīng)過(guò)CT、MRI、病理學(xué)以及細(xì)胞學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往未接受過(guò)化療、放療及其他治療；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；KPS評(píng)分超過(guò)60分；簽署知情同意書(shū)；經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病；合并胰腺炎；有膽管或膽道梗阻；腹壓增高；血液系統(tǒng)疾??；其他惡性腫瘤疾病；精神疾病。將患者分為觀察組和對(duì)照組各36例，兩組病癥、年齡、性別等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般比較

1.2治療方法對(duì)照組采用125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱治療。125I粒子植入方法：在術(shù)前先將CT檢查的掃描圖傳進(jìn)放療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，根據(jù)腫瘤大小，畫(huà)出靶區(qū)，確定好處方劑量，然后根據(jù)以上數(shù)據(jù)計(jì)算靶區(qū)體積、匹配周邊劑量，繪制出等劑量曲線、粒子空間分布、粒子放射性活度，最后確定進(jìn)針路徑、針數(shù)和粒子數(shù)。在手術(shù)前24 h內(nèi)禁飲食，在手術(shù)前12 h口服導(dǎo)瀉藥，術(shù)前注射止血針?；颊呷⊙雠P位，在CT引導(dǎo)下，進(jìn)針深度到達(dá)病灶的最深處，距離腫瘤邊緣約1.0 cm，確?；匚鼰o(wú)出血、胰漏，植入粒子的間隔為0.5～1.0 cm，采用Mick粒子植入槍后退式方法將125I粒子植入，防止對(duì)胰管和大血管造成傷害。對(duì)照組共植入粒子1116枚，每例患者植入中位粒子數(shù)31枚(15～66枚)。術(shù)后患者進(jìn)行常規(guī)止血、止痛、抗感染、抑酶分泌等對(duì)癥治療。125I粒子植入后1周內(nèi)根據(jù)患者恢復(fù)情況進(jìn)行化療。吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123341)1000 mg/m2，靜脈滴注30 min，Qd，每個(gè)療程的第1、8天。同時(shí)給予0.9%氯化鈉注射液260 ml靜脈滴注，以21 d為1周期，共完成4個(gè)療程。

觀察組采用脾多肽聯(lián)合125I粒子植入、吉西他濱治療。125I粒子植入和吉西他濱方法同對(duì)照組。觀察組共植入粒子1094枚，每例患者植入中位粒子數(shù)30.4枚(14～66枚)。脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026497)10 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，Qd，每個(gè)療程的第1～10天。

1.3觀察指標(biāo)所有患者隨訪6～12個(gè)月，觀察①血清腫瘤標(biāo)志物：糖類(lèi)抗原199(CA199)、糖類(lèi)抗原242(CA242)。血清CA199采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒來(lái)自北京金豪制藥股份有限公司；血清CA242使用放射免疫分析法檢測(cè)，試劑盒來(lái)自上海信帆生物科研所；使用瑞士羅氏公司Cobas e411全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。②免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采集患者肘靜脈血4 ml放入肝素抗凝管中，在6 h內(nèi)送檢T細(xì)胞亞群和自然殺傷(NK)細(xì)胞，T細(xì)胞亞群包括CD3+、CD4+、CD8+，同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+百分比。檢測(cè)設(shè)備為流式細(xì)胞儀，型號(hào)為美國(guó)BD Biosciences AccuriC6 流式細(xì)胞儀。③生存情況：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指從治療開(kāi)始直至疾病進(jìn)展或死亡，生存期(OS)指從治療開(kāi)始直至死亡或隨訪截止。④不良反應(yīng)：包括胰漏、乳糜漏、腹水、出血、感染、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等)、骨髓抑制、肝損害等。

1.4療效評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[4]：完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶總體積縮小超過(guò)30%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶總體積有所縮小但未達(dá)PR、PD標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶總體積增加超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶。有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)= CR+PR+SD。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較觀察組ORR和DCR均高于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表2。典型患者125I粒子植入術(shù)前、中、后CT增強(qiáng)檢查，見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 125I粒子植入術(shù)前CT增強(qiáng)檢查胰腺尾部占位，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

圖2 125I粒子植入術(shù)中CT影像圖125 I粒子植入前定位和術(shù)中布針情況

圖3 125I粒子植入術(shù)后CT影像圖125 I粒子植入術(shù)后2月CT復(fù)查，病灶明顯縮小

2.2兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較化療前兩組CA199和CA242水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，化療后觀察組CA199和CA242水平均低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 (U/ml)

2.3兩組免疫功能指標(biāo)比較化療前兩組免疫功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；與化療前比較，化療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，CD8+及NK升高；對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均下降。化療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK均優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能情況比較

*與化療前比較，P< 0.05；△與對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4兩組生存情況比較隨訪結(jié)束后，觀察組死亡17例，其中死于全身性多發(fā)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移5例，呼吸衰竭4例；對(duì)照組死亡24例，其中死于全身性多發(fā)轉(zhuǎn)移10例，局部進(jìn)展6例，肝轉(zhuǎn)移5例，呼吸衰竭3例。觀察組12個(gè)月生存率、PFS和OS均高于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組生存情況比較

2.5兩組不良反應(yīng)比較觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

胰腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤疾病，該病的進(jìn)展快、病死率較高，由于胰腺位于后腹膜，其生理結(jié)構(gòu)位置較深，被胃腸道等臟器所遮蔽，且其早期癥狀不明顯，容易造成誤診，難以早期診斷[5]。因此，臨床被確診的胰腺癌主要采用放化療治療。但是一般的放療(60 Gy)需要經(jīng)過(guò)人體正常器官才可到達(dá)胰腺腫瘤病灶，很容易引起患者的惡心、嘔吐、胃出血、肝損傷等不良反應(yīng)[6]。有研究表明[7]，125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱與順鉑可有效延長(zhǎng)患者生存期。

近年來(lái)，125I粒子植入被廣泛應(yīng)用于肝癌、直腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤，因其效果較好引起較多關(guān)注。其作用原理是125I發(fā)出的是低能量γ射線，通過(guò)持續(xù)性釋放，其大部分能量被組織吸收，使腫瘤病灶的生物效應(yīng)加強(qiáng)，促使癌細(xì)胞DNA的單鏈、雙鍵斷裂；通過(guò)電離水分子產(chǎn)生自由基，使癌細(xì)胞發(fā)生水腫、變性，逐漸壞死，最終引發(fā)癌細(xì)胞凋亡[8]。該治療方法的優(yōu)點(diǎn)如下：125I粒子放射源的射線射程短、穿透力較低，癌細(xì)胞能得到較高劑量γ射線，而周?chē)恼＝M織劑量較低，起到保護(hù)作用；其實(shí)持續(xù)性的低劑量照射，可以最大程度對(duì)腫瘤細(xì)胞造成傷害；患者的呼吸運(yùn)動(dòng)及腹腔臟器移動(dòng)對(duì)治療均無(wú)影響。125I粒子因其較低的能量、較長(zhǎng)的半衰期、容易防護(hù)、方便運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)，目前已經(jīng)成為永久性植入的常用核素粒子[9]。125I放射性粒子植入放療在臨床應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的治療取得較好的效果。

吉西他濱是一種廣譜抗腫瘤藥，屬于二氟核苷類(lèi)抗代謝藥，是核糖核苷還原酶抑制劑，其主作用機(jī)制是該藥物進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞后，可代謝成活性磷酸鹽，插入DNA雙鍵中，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，主要是講細(xì)胞抑制在G1期，使DNA斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡[10]。有研究表明[11]，吉西他濱對(duì)于局部進(jìn)展或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌效果顯著。

脾多肽注射液是由健康小牛脾臟提取物制成，其主要成分包括多肽、核酸、游離氨基酸、總糖等。其可雙向調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，可激活和增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫功能和細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體的抵抗腫瘤能力，使紊亂的免疫功能得到改善。同時(shí)還可刺激骨髓細(xì)胞的增殖，促進(jìn)白細(xì)胞的產(chǎn)生，提高造血功能，使骨髓抑制作用得到一定緩解，對(duì)放化療引起的白細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、白血病等均有作用[12]。脾多肽注射液可對(duì)細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞沒(méi)有能量供應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，最終達(dá)到抗腫瘤的目的。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)脾多肽聯(lián)合125I粒子植入、吉西他濱治療，觀察組的ORR和DCR顯著高于對(duì)照組，12個(gè)月生存率、mPFS和OS均顯著高于對(duì)照組。125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌是臨床常用的治療方法，但是化療常常會(huì)使患者免疫功能低下，對(duì)化療藥物的耐受性降低，導(dǎo)致出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，而在此基礎(chǔ)上加上脾多肽可以顯著提高治療效果，有效延長(zhǎng)患者生存期，因?yàn)槠⒍嚯目商岣呋颊呙庖吣芰Γ岣呋颊邔?duì)化療藥物的毒副作用，促進(jìn)其恢復(fù)；另外，還有研究表明脾多肽可抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程，使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期。因此，在脾多肽的作用下，125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果更佳，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK顯著優(yōu)于對(duì)照組且各不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。提示患者的免疫功能得到有效提高，促使不良反應(yīng)明顯降低，與武春濤等研究結(jié)果一致[13]。

CA199和CA242是粘蛋白類(lèi)物質(zhì)，是臨床常用的血清腫瘤標(biāo)志物[14]。CA199在膽道、胰腺、腸、胃等組織中均可檢測(cè)到，而對(duì)胰腺癌的敏感度最高，最有價(jià)值。CA242是一種唾液酸碳水化合物，在結(jié)腸癌、胰腺、胰腺癌等細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平較高。經(jīng)過(guò)治療后，觀察組患者的CA199和CA242水平顯著低于對(duì)照組。

綜上，脾多肽聯(lián)合125I粒子植入、吉西他濱是治療晚期胰腺癌的有效手段，且可以顯著改善患者免疫功能，延長(zhǎng)患者生存期，且安全性較好。

[1] 倫俊杰，趙俊玲，孫建業(yè)，等.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入聯(lián)合化療對(duì)中晚期胰腺癌的療效[J].介入放射學(xué)雜志，2015，24(6)：494-497.

[2] 李帥.125I放射性粒子聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌療效觀察[D].鄭州大學(xué)，2015.

[3] 王文輝，劉武，彭振宇，等.單藥口服替吉奧與單藥吉西他濱對(duì)中晚期胰腺癌的綜合療效比較[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31(4)：632-634.

[4] 謝海林，陳芳，李麗，等.血清標(biāo)志物檢測(cè)在胰腺癌患者中的診斷價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14(14)：2061-2063.

[5] 楊斌，張建武.核糖體S6激酶4在胰腺癌組織中的表達(dá)及其對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2017，45(3)：439-443.

[6] 汪俊伶，閔曉霞.聯(lián)合檢測(cè)多腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌診斷中的意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23(4)：418-420.

[7] 林文科，吳吉芳，鄭志昂.多種腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌中的診斷價(jià)值及相關(guān)性研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2017，33(1)：120-125.

[8] 倫俊杰，趙俊玲，孫建業(yè)，等.CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入聯(lián)合化療對(duì)中晚期胰腺癌的療效[J].介入放射學(xué)雜志，2015，24(6)：494-497.

[9] 李帥，周志剛，高劍波，等.125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱與順鉑治療胰腺癌[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2015，31(11)：1839-1842.

[10]任麗平，李先佳，金少舉.基于caspase-3/bcl-2/bax信號(hào)通路的槐定堿誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞株capan-1凋亡機(jī)制研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34(3)：325-328.

[11]李小明，胡愛(ài)虹，張帆.吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，24(4)：261-263.

[12]鄒振武，譚金波，李德忠，等.血清TK1聯(lián)合CA19-9在胰腺癌和胰腺炎鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2017，45(4)：563-566.

[13]武春濤，劉亮，徐永峰，等.脾多肽對(duì)胰腺癌根治術(shù)后化療患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國(guó)癌癥雜志，2014，24(12)：906-913.

[14]孫院紅.miR-196a聯(lián)合CA19-9檢測(cè)在胰腺癌診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13(20)：2937-2939.