分?jǐn)?shù)低頻振幅在評(píng)價(jià)輕度認(rèn)知功能損害并發(fā)抑郁患者靜息狀態(tài)下腦功能的應(yīng)用

葛懷志 陳久尊 徐雷 孫素 林鋒 吳愛(ài)琴

輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)和認(rèn)知障礙綜合征[1]。抑郁在MCI患者中更為多見(jiàn)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，MCI患者抑郁的發(fā)生率接近40%，同時(shí)MCI并發(fā)抑郁患者發(fā)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)也增加[2]。目前，抑郁和MCI間的聯(lián)系尚不清楚，進(jìn)一步研究MCI并發(fā)抑郁的病理生理機(jī)制，對(duì)MCI并發(fā)抑郁的早期臨床診斷和治療具有重要意義。因此本研究采用分?jǐn)?shù)低頻振幅（fractionalamplitude oflow-frequency fluctuations,fALFF）的方法研究MCI并發(fā)抑郁的患者在靜息狀態(tài)下的腦區(qū)低頻信號(hào)特點(diǎn)以及腦功能情況，以期對(duì)MCI患者并發(fā)抑郁的早期診斷和臨床治療決策提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年7月至2016年9月至本院就診的34例MCI患者。其中并發(fā)抑郁者16例，男6例，女10例，年齡60耀80歲，平均69.6歲；納入D-MCI組。未并發(fā)抑郁者18例，男7例，女11例，年齡55耀80歲，平均72.1歲；納入nD-MCI組。在MRI檢查前每例患者均接受相應(yīng)的精神心理測(cè)試和臨床評(píng)估，并由專業(yè)的精神科醫(yī)生進(jìn)行診斷分析。MCI納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）記憶功能障礙（根據(jù)年齡和教育程度校正）;（2）記憶衰退持續(xù)超過(guò)6個(gè)月；（3）簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE）檢測(cè)得分：認(rèn)知功能＞24分，且日?；顒?dòng)規(guī)模＜26分；（4）臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）評(píng)定為輕度（0.5 分）；（5）無(wú)癡呆癥狀。抑郁納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》[4]綜合判斷：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton de-pression scale,HAMD）得分逸7分[5]，且神經(jīng)精神量表（neuropsychiatric inventory,NPI）得分逸4 分［6-7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目前或者最近5年里有精神疾病史；（2）目前或者最近5年里有藥物或酒精濫用史；（3）有MRI禁忌證；（4）不穩(wěn)定慢性病史。D-MCI組和nD-MCI組患者性別、年齡、受教育程度以及MMSE評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核同意，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料及量表評(píng)分比較

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 使用 3.0T超導(dǎo)MRI掃描儀（美國(guó)通用 discovery 750）進(jìn)行MRI檢查并獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。檢查時(shí)患者頭部固定、安靜仰臥于檢查床上，以達(dá)到靜息狀態(tài)。采用AC-PC作為掃描基線，先行常規(guī)T2WIFLAIR、3D-T1WI結(jié)構(gòu)序列掃描，對(duì)未見(jiàn)異常信號(hào)者繼續(xù)進(jìn)行fMRI檢查。fMRI參數(shù)為：平面回波，重復(fù)時(shí)間和回波時(shí)間分別為2 000ms和 30ms，翻轉(zhuǎn)角為 90°，成像野為 200mm伊200mm，矩陣為 64伊64，厚度/層間距為4.8mm/0mm，層數(shù)為33軸位，掃描時(shí)間為400s，采集200個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 為排除掃描開(kāi)始時(shí)患者不適造成的干擾，去除fMRI前10個(gè)點(diǎn)數(shù)據(jù)。采用Resting-state fMRI數(shù)據(jù)分析工具包（RESTplus）軟件（http://www.restfmri.net）結(jié)合 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對(duì)其余數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。首先將DICOM格式的原始圖像轉(zhuǎn)換成NIFTI格式數(shù)據(jù)，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行時(shí)間、運(yùn)動(dòng)校正，配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，再進(jìn)行高斯核（6mm）平滑處理。利用RESTplus軟件中fALFF工具對(duì)數(shù)據(jù)計(jì)算得到各體素fALFF值，利用全腦信號(hào)幅值的均值將全腦體素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RESTplus統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用x2檢驗(yàn)。兩樣本間fALFF數(shù)據(jù)經(jīng)空間位移、年齡和性別回歸后比較分析采用雙樣本t檢驗(yàn)，使用蒙特卡羅模擬法（Alphasim）對(duì)多重比較進(jìn)行矯正，P＜0.05或者體素＞198為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。fALFF值與HAMD評(píng)分、NPI評(píng)分、MMSE評(píng)分以及年齡之間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組fALFF值比較 與nD-MCI組相比較，DMCI組fALFF值顯著增高的腦區(qū)為右側(cè)丘腦，降低的腦區(qū)為右側(cè)中央后回，見(jiàn)表2與圖1、2。

表2 兩組患者fALFF值比較

2.2 差異腦區(qū)fALFF值與神經(jīng)心理學(xué)變量相關(guān)性 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，兩組患者右側(cè)丘腦和右側(cè)中央后回的fALFF值與表格中變量無(wú)相關(guān)性。

3 討論

現(xiàn)階段，血氧水平依賴的靜息態(tài)功能MRI（rs-fM原RI）越來(lái)越受到關(guān)注，由于實(shí)驗(yàn)條件和操作要求簡(jiǎn)單便捷，應(yīng)用于臨床研究較為順利，這一技術(shù)手段在類似精神分裂癥、抑郁和MCI等疾病的研究中被廣泛采用[8-13]。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）為rs-fMRI低頻段（0.01耀0.08 Hz）信號(hào)功率的平方根，ALFF值可表示不同腦區(qū)神經(jīng)元的活躍程度，可反映相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Zou等[14]在2008年提出改進(jìn)ALFF方法，即fALFF法,將計(jì)算的低頻信號(hào)的能量除以整個(gè)頻段的功率，提高了檢測(cè)的靈敏度及特異度。目前關(guān)于抑郁患者fALFF異常的研究較少，本研究采用fALFF來(lái)評(píng)估MCI并發(fā)抑郁患者腦功能的異常。既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者的確存在腦功能結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)。王偉巖等[15]發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，抑郁患者左側(cè)大部分腦區(qū)的皮質(zhì)曲率顯著增加，而右側(cè)部分腦區(qū)皮質(zhì)曲率顯著降低。提示抑郁具有腦區(qū)結(jié)構(gòu)性改變的病理基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)不同腦區(qū)功能分析定位可以為抑郁的早期診斷和治療提供參考。

圖1 右側(cè)丘腦的MRI檢查所見(jiàn)（fALFF值：D-MCI組＞nD-MCI組）

圖2 右側(cè)中央后回的MRI檢查所見(jiàn)（fALFF值：nD-MCI組＞D-MCI組）

表3 差異腦區(qū)的fALFF值與神經(jīng)心理學(xué)變量的相關(guān)性

本研究主要比較D-MCI組與nD-MCI組患者在靜息狀態(tài)下腦功能fALFF值的改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組研究對(duì)象存在顯著的組間差異。主要表現(xiàn)為：與nD-MCI組比較，D-MCI組患者右側(cè)丘腦的fALFF值顯著增高（差異體素572個(gè)，t=2.7208，P＜0.05），而右側(cè)中央后回的fALFF值顯著降低（差異體素280個(gè)，t=-4.2889，P＜0.05）。

丘腦是意識(shí)產(chǎn)生的核心結(jié)構(gòu)，不但在感覺(jué)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用，而且也是軀體感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)的中繼站，介導(dǎo)各種軀體感覺(jué)沖動(dòng)在相應(yīng)大腦皮層的投射。同時(shí)，丘腦與人體的認(rèn)知和記憶有關(guān)[16]，在情緒情感調(diào)節(jié)和警覺(jué)性中起著重要作用[17]，丘腦過(guò)度激活會(huì)使人體對(duì)情感及情緒信息的警覺(jué)和關(guān)注過(guò)度，尤其是消極情緒，且右側(cè)丘腦病變可引起人體逆行性遺忘[18]，并發(fā)抑郁的患者因此可能會(huì)更傾向于關(guān)注負(fù)面信息、更容易導(dǎo)致記憶力下降。有研究證實(shí)，并發(fā)抑郁的患者認(rèn)知功能損害,尤其是注意力下降，可能與雙側(cè)丘腦的網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)[19]，抑郁患者右側(cè)丘腦的皮質(zhì)下活動(dòng)較健康人存在明顯差異[20]。本研究中，與nD-MCI組比，D-MCI組患者右側(cè)的丘腦fALFF值增高，提示感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的異?？赡軈⑴c了MCI并發(fā)抑郁的病理生理過(guò)程。

中央后回與前扣帶回不僅是形成疼痛感覺(jué)處理的主要神經(jīng)回路[21]，并且可能是嚴(yán)重抑郁患者軀體投射機(jī)制的潛在網(wǎng)絡(luò)。中央后回參與情緒調(diào)節(jié)，主要通過(guò)杏仁核和額上回之間的連接發(fā)揮功能[22-23]?；贏LFF方法的研究[24]發(fā)現(xiàn)，右側(cè)中央后回的低ALFF與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)。嚴(yán)重抑郁相關(guān)的DTI研究也顯示中央后回與下顳回和右島之間存在異常連接[25]。這些發(fā)現(xiàn)與本研究中右側(cè)中央后回fALFF值改變這一結(jié)果相一致。

本研究發(fā)現(xiàn) nD-MCI組差異腦區(qū)fALFF值與MMSE評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性，D-MCI組差異腦區(qū)fALFF值與HAMD、NPI和MMSE評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性。但由于本研究樣本量較少，fALFF值反映抑郁嚴(yán)重程度的敏感度可能需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

MCI并發(fā)抑郁在臨床上較常見(jiàn)。D-MCI患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘柎暮Ｄ〉娘L(fēng)險(xiǎn)要高于nD-MCI患者，由于目前臨床上缺乏有效系統(tǒng)的診斷策略，D-MCI患者往往得不到及時(shí)的診斷和治療，不僅增加了治療成本，更造成了生理和心理上的雙重壓力。抑郁的研究中普遍采用靜息態(tài)fMRI方法，由此發(fā)現(xiàn)抑郁患者存在廣泛的腦功能和結(jié)構(gòu)的異常[26]。本研究采用fALFF方法獲取D-MCI患者腦功能活動(dòng)表型，有助于臨床上對(duì)MCI且可能并發(fā)抑郁的患者作出診斷，并有助于制定治療對(duì)策和判斷預(yù)后。

本項(xiàng)研究亦存在一些局限性。首先是樣本量較小，研究結(jié)果是否具有普遍性仍需要大數(shù)據(jù)多樣本的驗(yàn)證。其次，本研究未排除不同藥物干預(yù)可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成的影響，用藥后特定的區(qū)域功能異常能否緩解，以及能否用以指導(dǎo)治療仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，單一的fALFF只能反映腦區(qū)的血氧水平，尚需結(jié)合精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)及神經(jīng)基礎(chǔ)科學(xué)相關(guān)證據(jù)進(jìn)一步分析，提供更加客觀、可靠和準(zhǔn)確的結(jié)論，為降低MCI患者并發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)和個(gè)體化治療提供參考。