肺移植前應用體外生命支持技術(shù)橋接治療的研究進展

羅 淵（綜述），魏 琳（審校）

作者單位：400014重慶，重慶市急救醫(yī)療中心 重慶市第四人民醫(yī)院重慶大學附屬中心醫(yī)院心胸外科

肺移植是治療終末期肺疾病的有效外科治療手段。根據(jù)國際心肺移植協(xié)會（International Society of Heart＆ Lung Transplantation，ISHLT）的注冊登記數(shù)據(jù)顯示，全球開展肺移植的臨床中心與手術(shù)數(shù)量穩(wěn)步提升［1］。隨著肺移植的數(shù)量增加，移植前需要有創(chuàng)機械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）的患者數(shù)量也在極具增加［2］。雖然，IMV是等待肺移植患者的有效輔助手段之一，但其會影響患者移植后的遠期預后，特別是出現(xiàn)機械輔助通氣相關(guān)的并發(fā)癥，并且在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下無法判斷患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，這些都會影響患者是否具備肺移植資格［3］。

近年來，體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者救治過程中，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)顯示出令人滿意的臨床效果［4］。ECMO不僅可以輔助呼吸衰竭患者肺功能恢復，或輔助患者過渡至肺移植，其還可以有效地降低機械輔助通氣并發(fā)癥，降低患者鎮(zhèn)靜程度與幫助其可以進行早期功能訓練［5］，但ECMO相關(guān)的并發(fā)癥同樣也會影響臨床預后。本文就ECLS在肺移植橋接治療的臨床應用進展作一綜述。

1 肺移植中應用ECLS橋接治療的臨床現(xiàn)狀

早在1992年，有研究開始報道，ARDS患者在ECMO的輔助下過渡至肺移植［6］。隨后，在CESAR臨床試驗中，報道4例患者的應用ECMO進行橋接治療［4］。在美國，2002年至 2015年，肺移植應用ECMO進行橋接治療的數(shù)量由0.3%增長至4.7%，逐步超過單獨應用IMV的數(shù)量［2］。在德國，ECMO橋接治療的應用率從2011年的6.0%上升至2014年的10.7%［7］。由于肺移植人數(shù)增加與供體稀有且數(shù)量有限，患者等待移植期間的死亡率也進一步升高，越來越多臨床中心考慮應用ECMO技術(shù)進行橋接治療。

2 肺移植中應用ECLS橋接治療的適應證與禁忌證

根據(jù)國際心肺移植協(xié)會ISHLT制定的應用ECLS的適應證［8］包括：①等待移植患者年齡小于45歲；②單一原因呼吸衰竭；③可逆性損傷；④機械輔助支持前已完成移植情況評估；⑤無ECLS相關(guān)禁忌證。禁忌證［8］包括：①不可逆性肺外疾??；②膿毒癥休克；③長時間機械輔助通氣；④動脈硬化嚴重；⑤年齡大于60歲；⑥開展肺移植數(shù)量較少的臨床中心；⑦神經(jīng)系統(tǒng)功能異常；⑧肥胖（體質(zhì)量指數(shù)大于30）；⑨合并肝素誘導血小板減少癥。建立ECLS進行肺移植橋接治療時，應當經(jīng)多學科移植團隊綜合評估患者狀態(tài)與預估潛在風險因素。由于缺乏ECLS期間移植患者狀態(tài)評估經(jīng)驗，在ECLS建立前應當完成對患者的移植評估，或已被列入移植候選人，否則，即使ECLS輔助患者狀態(tài)好轉(zhuǎn)時，臨床中心也不接受此類患者進行肺移植［9］。

目前，肺移植中應用ECLS對哪一類終末期肺疾病進行橋接治療效果最佳尚無定論。ARDS患者應用ECLS進行橋接治療過渡到肺移植的臨床報道較少，并且臨床預后效果不佳［7］。在臨床實踐中，缺乏評價ARDS患者是否合適作為移植候選人的方法，并且ARDS時發(fā)生的其他臟器損傷也影響著患者預后。對于慢性阻塞性肺病患者來說，應用ECLS進行橋接治療的數(shù)量較少，但是研究顯示，利用二氧化碳排除（CO2-removal）技術(shù)可以幫助60%的患者脫機，實現(xiàn)橋接治療到恢復的過程［10］。因此，當患者已經(jīng)完成移植資格評估進入肺移植等候名單，在等待期間患者出現(xiàn)基礎疾病惡化時，可以積極考慮應用ECLS進行橋接治療安全過渡至肺移植。

3 肺移植中應用ECLS橋接治療的輔助模式

根據(jù)不同的管路形式，ECLS可以提供不同程度的心肺功能支持，如，氧供支持、CO2-removal及血流動力學支持等等（表1）。根據(jù)Eurotransplant與UNOS（United Network of Organ Sharing）規(guī)則分類，將ECLS技術(shù)分為CO2-removal、靜脈-靜脈（Venovenous，V-V）ECMO、靜脈-動脈（Veno-arterial，VA）ECMO及肺動脈與左心房轉(zhuǎn)流（Pulmonary artery-left atrial bypass，PA-LA）技術(shù)。目前，在肺移植ECLS橋接治療中常見的三種模式是：V-V ECMO、V-A ECMO及CO2-removal。V-V ECMO多應用于伴有或不伴有高碳酸酸血癥的呼吸衰竭患者，并且循環(huán)穩(wěn)定不伴有肺動脈高壓。V-V ECMO插管通常建立于下腔靜脈與頸內(nèi)靜脈，操作方便快捷，但是容易發(fā)生形成ECMO管路內(nèi)再循環(huán)［11］，但通過建立雙腔插管可以有效避免［12］。V-A ECMO多應用于患者等待肺移植期間出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定［13］，并且還適用于合并有肺動脈高壓及右心衰的患者［14］。CO2-removal通過連接動靜脈通路，形成低流量排除CO2緩解高碳酸血癥，但相較于前兩種應用數(shù)量有限［15］。 V-A ECMO 期間，泵流量達到 2.0 L／min 以上既可排除二氧化碳又可穩(wěn)定患者循環(huán)，但對于VV ECMO來說，為了糾正低氧血癥，泵流量需要達到5 L／min 以上［16］。 一般情況下，ECLS 建立時，外周血管均可用于建立動靜脈通路，在V-A ECMO輔助模式時，可以選擇中心型插管方式，在開胸手術(shù)等特殊情況下，還可以選擇肺動脈與左心房插管方式［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，相比于股動脈插管，V-A ECMO時進行鎖骨下動脈插管可以更好為心臟與神經(jīng)系統(tǒng)提供氧供［18］。當肺動脈高壓較重，可以利用無泵低阻力膜肺經(jīng)肺動脈與左心房建立轉(zhuǎn)流［19］。

表1 肺移植中ECLS橋接治療的輔助模式

4 肺移植中應用ECLS橋接治療的患者管理

4.1 ECLS患者的器官分配 在有限的供體器官數(shù)量下，如何有效地進行供體器官分配是一個極為重要的事情。優(yōu)化的供體器官分配策略可以降低患者移植等待期內(nèi)死亡率與提高移植后遠期存活率［20］。2005年5月，美國發(fā)布肺移植器官分配評分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)，德國與荷蘭相繼在2011年與2014年采用此評分系統(tǒng)［21］。在LAS評分系統(tǒng)中，等待移植患者應用IMV是一個重要參考因素，可以優(yōu)先獲得器官分配［20］。雖然，ECLS期間可以改善患者相關(guān)的LAS評分參數(shù)，降低應用IMV，但遺憾的是，美國在2015年更新LAS評分系統(tǒng)時，并未將ECLS納入評分項目［22］。 目前，Eurotransplant與UNOS正在研究制定等待移植患者應用ECLS時的相關(guān)參數(shù)指標，以更好的判斷患者情況，保證ECLS患者可以及時地獲得器官分配。

4.2 ECLS患者的肺移植術(shù)前管理 ECLS可以有效地避免患者氣管插管，避免患者處于深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，避免發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎及促進患者盡快進行功能鍛煉［23-24］。等待移植患者在ECLS期間，避免氣管插管與深度鎮(zhèn)靜，可以保證患者處于清醒狀態(tài)，可稱其為“清醒”ECMO［25］。 研究證明，患者在移植等待期間盡早的進行功能鍛煉，可以提高遠期生存率［26-27］。 Abrams等人報道，100例患者應用ECMO進行橋接治療，其中35例患者進行早期功能鍛煉，特別是有18例患者平均每日行走850米（2800 步／日）［24］。 因此，ECLS 患者在等待移植期間進行功能鍛煉是安全可行的。

4.3 ECLS患者的肺移植術(shù)中管理 ECLS不僅可以在肺移植術(shù)前進行輔助支持，還可以在手術(shù)過程中發(fā)揮著重要作用。研究報道，相比于傳統(tǒng)體外循環(huán)，ECMO可以顯著降低炎性反應、出血風險及原發(fā)性移植物功能障礙［28］，并且還可以顯著降低腎功能衰竭、監(jiān)護室停留時間及住院時間［29-30］。在手術(shù)過程當中，患者出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定時，V-V ECMO可以額外增加股動脈插管來維持血流動力穩(wěn)定［31］。同理，除維持氧供外，V-A ECMO也可以直接提供循環(huán)輔助支持。所以，在術(shù)前應用ECLS過度肺移植時，需提前計劃安排插管方式與管理模式。

4.4 術(shù)后結(jié)局 在肺移植圍術(shù)期，ECLS輔助患者需要特別注意預防出血。及時監(jiān)測與補充凝血因子，術(shù)中仔細操作止血［32］。肝素可在術(shù)后48 h后開始應用，并維持活化凝血時間保持在160 s到180 s。有研究發(fā)現(xiàn)，ECLS輔助患者在肺移植后易發(fā)生抗人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體［33］。Shumaster等發(fā)現(xiàn)，肺移植患者應用ECLS進行橋接治療，術(shù)后易發(fā)生氣道裂開、腦卒中、感染及肺栓塞［34］。一項美國注冊登記研究顯示，2000年至2011年期間，共有143名患者應用ECLS過渡至肺移植，其平均住院時間較長與易發(fā)生急性排斥反應［8］。另一項注冊登記研究顯示，相比于未經(jīng)ECLS橋接治療的肺移植患者，經(jīng)ECLS輔助的肺移植患者預后不佳［35］。一項單中心臨床研究報道，2004年至2009年期間，僅有57%的ECLS輔助患者過渡至肺移植［36］。類似的研究顯示，57%～74%的患者應用ECLS過渡至肺移植。相比于單獨應用機械輔助通氣，ECLS聯(lián)合機械通氣的肺移植患者一年生存率約為61%［37］。相比于美國，德國國家移植數(shù)據(jù)庫研究顯示，ECLS聯(lián)合機械通氣的肺移植患者一年生存率約為 86%［23］。隨著臨床經(jīng)驗的增加，單獨應用ECLS的概念被不斷提出。一方面，其可以充分滿足患者氧供需求，并且還可以為右心衰竭患者提供循環(huán)輔助支持，另一方面，單獨應用可以避免聯(lián)合應用時機械通氣帶來的不利影響［38］。除橋接治療方式不同，開展肺移植數(shù)量較多的臨床中心相比數(shù)量較低的中心，肺移植患者生存率可提高20%［34］。一項研究報道，單獨應用ECLS輔助肺移植患者1年生存率達到70%［35］。另一項臨床研究報道，在2007年至2016年，72名單獨應用ECLS進行橋接治療的患者，55%患者安全過渡至肺移植，并且移植后1年生存率高達90%［39］。隨著肺移植ECLS橋接治療的不斷應用，患者的適應證逐步明確及ECLS設備與臨床技術(shù)的進一步提高，ECLS橋接治療的臨床效果顯著。

5 展 望

近些年，ECLS技術(shù)得以飛速發(fā)展，其在肺移植過程中的地位日益凸顯，應用ECLS進行橋接治療的數(shù)量急劇增加，并且1年生存率不斷提高。不同的ECLS輔助模式，不僅可以充足滿足患者氧供與二氧化碳排除，還可以提供循環(huán)輔助支持。單獨應用ECLS可以有效地減低間歇指令通氣的并發(fā)癥，但需要注意的是，避免ECLS相關(guān)的并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量。目前，臨床研究多局限于短期臨床結(jié)局與近期生存率，為其臨床應用提供寶貴的經(jīng)驗教訓。首先，隨著臨床應用技術(shù)水平的不斷提高，肺移植患者的遠期生存率與生活質(zhì)量是評價不同策略優(yōu)劣的重要考慮。其次，對于供體器官分配時，需要進一步明確ECLS橋接治療患者的生理指標，以更好地評估患者狀態(tài)，保證及時獲取器官完成肺移植提高生存率。最后，ECLS現(xiàn)多作為過渡期輔助支持，如何進一步轉(zhuǎn)型為院外可穿戴式呼吸輔助手段是未來研究的重點。