胎兒常見染色體病產(chǎn)前篩查的研究進展

侯旭寧　王桂香　劉愛菊　張俊繪

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古呼和浩特010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，內(nèi)蒙古呼和浩特010059

胎兒常見染色體病產(chǎn)前篩查的研究進展

侯旭寧1王桂香2▲劉愛菊2▲張俊繪2

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古呼和浩特010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，內(nèi)蒙古呼和浩特010059

染色體病是影響出生人口素質(zhì)的重要因素，也是圍生兒死亡的主要原因之一，是目前我們所關注及需要解決的一個重大公共衛(wèi)生問題。常見的染色體疾病包括唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶綜合征，這些染色體疾病占全部染色體病的80%～90%，臨床中尤以唐氏綜合征最為常見。而產(chǎn)前篩查是對胎兒染色體疾病干預的有效手段，是出生缺陷干預二級預防中的重要手段，為了最大限度地減少染色體病患兒的出生，提高出生人口素質(zhì)，產(chǎn)前篩查在不斷地完善與發(fā)展，極大地提高了胎兒染色體疾病的檢出率，產(chǎn)前篩查包括血清學篩查、超聲篩查、無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測。

染色體??；產(chǎn)前篩查；血清學篩查；超聲篩查；無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測

［Abstract］Chromosome disease is an important factor that affects the birth population quality and also is one of the leading causes of perinatal deaths，which is major public health problem for us to pay close attention to and solve. Common chromosomal disorders which accounts for eighty percent to ninety percent of the total chromosomal disorders include Down syndrome，Edward syndrome，Patau syndrome，among which，Down syndrome is the most common in clinic.Prenatal screening is an effective method for intervention of fetal chromosomal disease，which is also an important technique in the secondary prevention of birth defects intervention.In order to minimize the children who has the chromosome disease was born and improve the birth population quality，prenatal screening is constantly improving and developing，and greatly improve the detection rate of fetal chromosomal disease.Prenatal screening includes serological screening，ultrasound screening，non-invasive prenatal detection of DNA.

［Key words］Chromosome disease；Prenatal screening；Serological screening；Ultrasound screening；Noninvasive prenatal detection of DNA

染色體疾病是染色體數(shù)目和結(jié)構異常所引起的疾病，據(jù)估計染色體異常占新生兒的1/200～1/150［1］，而染色體數(shù)目異常是臨床上最常見的染色體病，其中以唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶綜合征常見，占染色體非整倍體畸變的95%以上，這些染色體疾病占全部染色體病的80%～90%［2］，而尤以唐氏綜合征最為常見。染色體結(jié)構異常臨床上較少見，主要包括染色體部分缺失、重復、易位、重排、插入等。本文以染色體數(shù)目異常所引起的染色體病，包括最常見的唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶綜合征來闡述產(chǎn)前篩查的研究進展。

1　常見染色體疾病概述

1.1唐氏綜合征（Down syndrome）

唐氏綜合征又稱21三體綜合征（T21），是由于21號染色體上多了一條所引起的常染色體疾病，在新生兒中發(fā)病率為1/800～1/700［3］，主要的臨床特征為：智力低下，特殊面容，眼裂上斜，鼻梁扁平，舌大、外伸和流涎?；純汉诵徒^大多數(shù)（92.5%）為單純型21三體，即47，XX，（XY），+21；少數(shù)為易位型或嵌合型。單純型21三體的發(fā)生率與母親的生育年齡關系密切，孕婦年齡越大生育T21的比例就越高。

1.2愛德華綜合征（Edward syndrome）

愛德華綜合征又稱18三體綜合征（T18），是由于18號染色體上多了一條所引起的染色體病，在新生兒中發(fā)病率為1/5000～1/2000［4］，T18主要臨床表現(xiàn)：頭面、手足有嚴重畸形，頭長而枕部凸出，猶如冬瓜樣，稱冬瓜頭。眼距寬，眼球小，手緊握拳，足突出，向背部翹起，呈帆船狀腳，95%的病例有先天性心臟病，患這種疾病的胎兒出生后不久死亡?；純汉诵痛蠖鄶?shù)（80%）為單純性18三體，即47，XY（或XX），+18；另外10%患者為嵌合體，即46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+18；其余為各種易位，主要是18號與D組染色體的易位。

1.3帕陶綜合征（Patau syndrome）

帕陶綜合征又稱13三體綜合征（T13），是由于13號染色體上多了一條所引起的染色體病，在新生兒中發(fā)病率為1/15 000～1/10 000［5］，臨床表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙、小頭、眼球小、前腦發(fā)育缺陷，常伴有腭裂。患兒核型大多數(shù)為游離型13三體，即47，XX（或XY），+ 13。其余的為嵌合型或易位型。易位型通常以13號和14號染色體羅泊遜易位居多。

2　常用的血清學篩查標志物

2.1妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）

PAPP-A是隨著孕齡增加而升高的胎盤合體滋養(yǎng)層大分子復合物，反映胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育狀態(tài)，PAPP-A通常作為早孕期篩查指標，尤以在妊娠12周前測定最合適。母血清PAPP-A值在T21、T18時會降低［6］。

2.2甲胎蛋白（AFP）

AFP最早于1974年開始用于產(chǎn)前篩查，它是胚胎早期的一種特殊糖蛋白，由卵黃囊及胎兒肝臟產(chǎn)生，母血中AFP于妊娠6周時開始出現(xiàn)，隨孕齡增加而逐漸增加，至20周后開始逐漸下降，40周最低。有開放性神經(jīng)管缺陷、腹裂等，AFP濃度會升高，而有T21時，AFP濃度會降低。AFP具有雙重作用，既可用于胎兒染色體疾病的篩查，又可用于胎兒神經(jīng)管缺陷的篩查［7］。

2.3人類絨毛膜促性腺激素（hCG）

hCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層分泌的糖蛋白，具有特異性氨基酸序列和免疫學特性，能夠有效地反映胎盤功能及胎兒狀況。有研究認為β-hCG對T21、T18、T13有極高的檢測率，因其敏感性及穩(wěn)定性，一直被作為孕早期、中期必做的篩查指標。β-hCG血清學標志物是目前出現(xiàn)的唯一一個在早孕期和中孕期篩選T21都有特異性的物質(zhì)，染色體異常尤其是患有T21的胎兒其孕婦的hCG值遠高于正常值［8］。

2.4游離雌三醇（uE3）

uE3是由胎兒腎上腺皮質(zhì)和肝臟經(jīng)胎盤共同合成一種甾體激素，uE3在孕中期變化最大，隨孕齡增加而上升，而T21則明顯降低［9］，故必須正確核對孕齡。

2.5抑制素A（Inhibin-A）

Inhibin-A是胎盤合體細胞分泌的一個異二聚體糖蛋白，包括抑制素A、抑制素B，而抑制素A可作為孕中期篩查的標志物，它在妊娠10～12周處于分泌高峰期，15～25周之后處于分泌期的穩(wěn)定狀態(tài)，而T21時呈分泌高水平［10］。

3　染色體疾病篩查方案及檢出率

疾病的篩查應當符合三個基本要素：①良好的特異性和敏感性；②較為簡單易行，有很好的依從性；③符合衛(wèi)生經(jīng)濟學要求。根據(jù)這個原則，目前有以下篩查方法：

3.1孕早期（孕9～13+6周）篩查方案

3.1.1孕早期二聯(lián)篩查方案孕早期二聯(lián)篩查方案（PAPP-A+β-hCG）最早于1999年由外國學者提出，該組合在孕早期時，其檢出率最高達63%［11］。

3.1.2早孕期三聯(lián)篩查方案早孕期三聯(lián)篩查方案（胎兒頸后透明層NT值+PAPP-A+β-hCG）檢出率高達82%～87%［12］，是目前最常用的早孕期篩查方案。

3.2孕中期（15～20+6周）篩查方案

3.2.1孕中期三聯(lián)篩查方案孕中期三聯(lián)篩查方案（AFP+uE3+hCG）為最先使用的篩查方案，其檢出率高達70%，且簡便、易行、性價比高，曾被認為是最有效的篩查方案［13］。

3.2.2孕中期四聯(lián)篩查方案孕中期四聯(lián)篩查方案（AFP+uE3+hCG+Inhibin-A）對孕15～20+6周的妊娠婦女行孕中期四聯(lián)篩查，該篩查方案檢出率為81%。但是在我國基層地區(qū)很難大范圍推廣，因為該方案的指標多，增加了篩查成本且統(tǒng)計分析復雜［14］。

3.3整合篩查

整合篩查最早由國外Wald等［15］提出的，整合篩查是妊娠婦女既做早孕篩查又做中孕期篩查，只有在所有的篩查都完成后才向患者告知篩查結(jié)果，然后綜合2次篩查的結(jié)果來計算孕婦患T21的風險率，主要包括：血清學整合篩查和全面整合篩查（血清學整合篩查+NT），血清學整合篩查其檢出率為85%～88%，全面整合篩查其檢出率為94%～96%［16］。其優(yōu)點是對于早孕期篩查結(jié)果高風險的孕婦，最安全有效的篩查策略應該是整合篩查，避免不必要的有創(chuàng)產(chǎn)前診斷。其缺點是篩查成本高，而且2次檢測的間隔時間太長，使早孕期篩查結(jié)果陽性的孕婦失去早期產(chǎn)前診斷的合適時機，并且在等待結(jié)果的過程中會增加孕婦的焦慮情緒，造成很大的心理負擔。

3.4序貫篩查

序貫篩查是整合篩查策略的優(yōu)化，是一種孕早、中期聯(lián)合篩查策略，包括分段序貫篩查和酌情序貫篩查。分段序貫篩查即先進行早孕期篩查，得出早孕期風險值，高危者建議行產(chǎn)前診斷，低危者至中孕期接受中孕期篩查，最后根據(jù)早中孕期篩查結(jié)果進行綜合風險分析，其檢出率高達95%［17］。該篩查成本高，在臨床應用中較難實施，如篩查結(jié)果為高風險孕婦希望盡快進行確診檢查，而低風險孕婦很可能不愿再參加中孕期篩查。酌情篩查是指根據(jù)孕早期篩查結(jié)果設定切割值，將孕婦分為高風險、臨界高風險和低風險三組，對高風險組直接推薦進行產(chǎn)前診斷，低風險組則終止產(chǎn)前篩查，僅對臨界高風險組繼續(xù)進行孕中期篩查，然后整合早、中孕期篩查結(jié)果來決定是否需要進行進一步的產(chǎn)前診斷，其檢出率為88%～94%［18］，因此被認為是目前最好的篩查策略。

4　染色體疾病產(chǎn)前超聲篩查指標

近年來，超聲軟指標異常與染色體異常的關系，越來越引起關注，有研究發(fā)現(xiàn)染色體異常的胎兒，常伴有B超影像的異常。超聲篩查已成為產(chǎn)前篩查不可或缺的一部分。有學者明確提出使用多個超聲篩查指標與血清學篩查聯(lián)合應用明顯提高染色體異常胎兒的檢出率，甚至可適當減少有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷的比率。

4.1胎兒頸項透明層（NT）

NT是胎兒頸部皮下的無聲帶，位于皮膚高回聲帶與深部軟組織高回聲帶之間，在孕11～13+6周NT增厚與很多染色體異常有關。目前公認的正常胎兒在11～13+6周時B超下的NT小于3 mm，有研究認為：NT對T21檢出率為82%，其他染色體異常的檢出率為78%。在孕早期10～13+6周，T21患兒NT明顯增厚［19］。

4.2胎兒頸部皺褶

胎兒頸部皺褶是指妊娠15～23周時胎兒頸后部皮膚的厚度。1985年Benacerraff等［20］首次報道中孕期超聲檢測頸皺褶增厚≥6 mm，患T21的危險性增加，胎兒頸部皺褶目前被認為是中孕期最靈敏、特異的篩查染色體異常胎兒的超聲軟指標，與正常胎兒相比，頸部皺褶增厚患T21的風險增加約17倍［21］。

4.3超聲Ⅲ級篩查

超聲Ⅲ級篩查又稱大排畸篩查，通常在孕18胎兒頸部皺褶24周所行超聲檢查，主要檢測胎兒結(jié)構畸形，有以下常見的超聲軟指標，腸管強回聲、心室強光點、腎盂寬度輕度擴張、脈絡叢囊腫、鼻骨缺失或發(fā)育不良等。

4.3.1腸管強回聲腸管強回聲在中孕期發(fā)生率為0.2%～1.4%，有研究證實染色體異常胎兒有12.5%～21.8%出現(xiàn)有腸管回聲增強，胎兒腸管回聲增強使胎兒患T21的風險增高了5.5倍［22］。

4.3.2心室內(nèi)強回聲點心室內(nèi)強回聲點在中期妊娠發(fā)生率為1.5%～4.0%，大部分隨著孕齡的增加而縮小，回聲強度也逐漸減弱。有研究證實獨立的心臟強回聲指標使胎兒患T21的風險增加了4倍［23］。

4.3.3輕度腎盂擴張輕度腎盂擴張是指各孕齡腎盂前后徑小于10 mm，不伴有腎盞的擴張。有研究認為腎盂輕度擴張使胎兒患T21的風險增加了1.5倍［24］。

4.3.4脈絡叢囊腫約2%的胎兒在孕12～24周會出現(xiàn)脈絡叢囊腫，不少學者認為胎兒脈絡從囊腫與染色體異常有關，特別是T18。脈絡膜囊腫對于T21是否有意義，目前意見尚不統(tǒng)一［25］。

4.3.5鼻骨缺失或發(fā)育不良唐氏兒易發(fā)生鼻骨缺失或發(fā)育不良，它結(jié)合NT及產(chǎn)前血清學篩查，可使產(chǎn)前篩查檢查率提高到90%，胎兒鼻骨的產(chǎn)前檢查可作為T21產(chǎn)前篩查的一個有效措施［26］。

5　產(chǎn)前篩查新技術——無創(chuàng)DNA

1997年Lo等［27］首次報道發(fā)現(xiàn)母體外周血漿中存在胎兒游離DNA，近年來研究表明，母體外周血漿中胎兒游離DNA含量占全部游離DNA的5%～30%，新一代高通量測序技術可以檢測到這些胎兒的游離DNA，檢測準確率達到99%以上［28］，包括對21、13、18號非整倍體異常檢測。適用人群包括血清學篩查顯示為常見染色體非整倍體臨界風險的孕婦；有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證者，如：先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向、感染等孕婦；就診時患者錯過血清學篩查最佳時間，或錯過常規(guī)產(chǎn)前診斷時機，但要求降低染色體疾病風險的孕婦。該技術因其具有非侵入性的優(yōu)點，可避免流產(chǎn)，減少感染或母兒血型不合溶血等風險，具有誘人的應用前景［29］。但是無創(chuàng)DNA技術還存在著一些不足，考慮到T21、T18、T13發(fā)病率相對較低，雖然檢出率很高，但價格高昂，需動輒上千元的篩查費用，此外，該技術檢測范圍有限，只能檢測21、13、18號染色體非整倍體異常［30］，缺乏對其他染色體疾病的檢測。隨著技術的發(fā)展，該方法也逐漸成熟，希望無創(chuàng)DNA技術在不久的將來能夠成為我國普遍使用的產(chǎn)前篩查方法之一。

綜上所述，產(chǎn)前篩查的開展提高了染色體疾病的檢出率，尤其對T21、T18、T13的篩查，顯得尤其重要，選擇合適的產(chǎn)前篩查方法，最大限度地篩查染色體異常胎兒，是目前預防染色體疾病、降低圍生兒出生缺陷率、提高人口素質(zhì)的重要手段之一，值得推廣。

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Research progress of prenatal screening of fetal common chromosomal disease

HOU Xuning1WANG Guixiang2▲LIU Aiju2▲ZHANG Junhui2
1.Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot010110，China；2.Department of Obstetrics，Maternal and Child Care Service Centre of Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot010059，China

R714.5

A

1673-7210（2016）09（c）-0063-04

2016-06-14本文編輯：張瑜杰）

王桂香（1961.1-），女，教授，碩士生導師，主任醫(yī)師；研究方向：圍生醫(yī)學。劉愛菊（1968.12-），女，碩士生導師，主任醫(yī)師；研究方向：圍生醫(yī)學。

▲共同通訊作者