羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘有效性的Meta分析

呂曉龍　藺靜靜

1.信陽職業(yè)技術(shù)學院醫(yī)學院，河南信陽464000；2.信陽職業(yè)技術(shù)學院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南信陽464000

羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘有效性的Meta分析

呂曉龍1藺靜靜2

1.信陽職業(yè)技術(shù)學院醫(yī)學院，河南信陽464000；2.信陽職業(yè)技術(shù)學院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南信陽464000

目的系統(tǒng)評價羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘的有效性。方法計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1987～2015年。收集以支氣管哮喘的治療方法為分組依據(jù)的隨機對照試驗，對照組給予舒張支氣管、緩解氣道炎癥等常規(guī)藥物，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用羅紅霉素。研究指標為支氣管哮喘的治療總有效率和肺功能改善情況，提取符合納入標準的研究資料進行Meta分析。結(jié)果共納入12項試驗942例患者進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者支氣管哮喘治療總有效率（RR=1.20，95%CI 1.13～1.28，P<0.000 01）、FEV1水平（MD=0.18，95%CI 0.07～0.28，P=0.0008）、FEV1%水平（MD= 5.25，95%CI 3.93～6.58，P<0.000 01）、PEF水平（MD=0.44，95%CI 0.29～0.58，P＜0.000 01）均明顯高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義。結(jié)論羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘能夠改善肺功能，具有明顯的療效。

羅紅霉素；支氣管哮喘；有效性；Meta分析

［Abstract］Objective To systematically review the efficacy of Roxithromycin in the adjuvant therapy of bronchial asthma.Methods Retrieved from PubMed，Cochrane Library，CJFD，Wanfang Database and VIP between 1987 and 2015，randomized controlled trials（RCT）about grouping by treatment of bronchial asthma were collected.The control group received relaxation of bronchial，relieve airway inflammation and other conventional drugs.Experimental group was given Roxithromycin on the basis of the control group.Indexes of the total effective rate of treatment and pulmonary function were observed.Studies of conforming inclusion criteria were extracted by Meta-analysis.Results This Meta-analysis involved 12 trials and 942 patients in total.Results of Meta-analysis showed the total effective rate of treatment（RR=1.20 95%CI 1.13-1.28，P<0.000 01），F(xiàn)EV1levels（MD=0.18，95%CI 0.07-0.28，P=0.0008），F(xiàn)EV1% levels（MD=5.25，95%CI 3.93-6.58，P<0.000 01）and PEF levels（MD=0.44，95%CI 0.29-0.58，P＜0.000 01）in the experimental group were significantly higher than those of the control group，with statistically significant differences. Conclusion Roxithromycin can improve lung function in adjuvant treatment of bronchial asthma，it has a significant effect.

［Key words］Roxithromycin；Bronchial asthma；Effectiveness；Meta-analysis

支氣管哮喘［1-3］是以發(fā)作性喘息、氣促、胸悶和咳嗽為主要臨床癥狀的常見疾病，其發(fā)病實質(zhì)是多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎性反應(yīng)，主要的治療方法是舒張支氣管和控制氣道炎癥，而持續(xù)規(guī)律的抗炎治療是支氣管治療的關(guān)鍵。羅紅霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代表，除存在廣譜的抗菌作用外，還具有穩(wěn)定細胞膜，延緩機體內(nèi)白細胞的聚集、黏附、滲出，削弱粒細胞的趨化作用，抑制多種炎癥介質(zhì)和細胞因子的釋放，加速中性粒細胞凋亡等較強的抗炎活性［4］。多項臨床對照試驗探討了羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘的效果，但各研究的樣本量均較小，檢驗功效較低，其結(jié)論的參考價值局限。因此，本研究采用Meta分析的方法，對多項同類研究進行效應(yīng)合并，系統(tǒng)評價羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘的有效性，旨在為臨床治療提供科學參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗

（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2研究對象符合國內(nèi)外現(xiàn)行的支氣管哮喘診斷標準。排除支氣管哮喘急性發(fā)作期患者，呼吸系統(tǒng)其他嚴重疾病患者，嚴重的器質(zhì)性病變患者，惡性腫瘤或其他消耗性疾病患者，有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或激素過敏史者，妊娠期或哺乳期婦女，近期有相關(guān)藥物使用史者。

1.1.3干預(yù)措施對照組患者給予舒張支氣管、緩解氣道炎癥等非急性期支氣管哮喘的常規(guī)藥物；試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上口服羅紅霉素，劑量不限，療程≥2周。

1.1.4排除標準①非隨機對照實驗；②療效評價的標準不統(tǒng)一；③數(shù)據(jù)資料無法提取或資料質(zhì)量較差；④無本研究關(guān)注的結(jié)局指標。

1.2檢索策略

檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時限為1987年1月～2015年12月。中文檢索詞為“羅紅霉素”“支氣管哮喘”；英文檢索詞為“Roxithromycin”“Bronchial Asthma”。此外，追溯納入研究的參考文獻。

1.3資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1資料提取將檢索到的全部文獻分別由2名研究者各自根據(jù)納入與排除標準進行審核篩選，然后雙方交叉核對入選文獻，如遇分歧討論解決，最終共同確定納入研究的文獻。對納入的文獻提取主要資料：①納入研究的題目、出處、作者、發(fā)表年份；②試驗的方案、隨機的具體方法、隨機分配的操作；③研究對象、各組人數(shù)、干預(yù)措施、治療時間、結(jié)局指標。

1.3.2療效評價依據(jù)2008版支氣管哮喘防治指南療效判定標準評價療效。①臨床控制：哮喘癥狀完全緩解或偶有輕度發(fā)作但不需用藥即可緩解［第1秒用力呼氣容積（FEV1）或呼氣峰流速值（PEF）增加量> 35%，或治療后FEV1（或PEF）≥80%預(yù)計值］；②顯效：哮喘發(fā)作的癥狀和頻率較治療前明顯減輕，但仍需用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑［FEV1（或PEF）增加量在25%～35%之間，或治療后FEV1（或PEF）達到預(yù)計值的60%～79%，PEF晝夜波動率<20%］；③有效：哮喘發(fā)作較治療前有所減輕，需要繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑［FEV1（或PEF）增加量在15%～25%之間］；④無效（為便于分層統(tǒng)計，將“好轉(zhuǎn)”和“無效”歸于無效）：哮喘急性發(fā)作的頻率和癥狀與治療前無明顯變化甚至加重。支氣管哮喘治療的總有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3質(zhì)量評價文獻質(zhì)量評價按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊評價，評價指標包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.4統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，首先檢測各項試驗的臨床異質(zhì)性（I2檢驗），若P>0.1、I2<50%提示各試驗具有同質(zhì)性，可直接采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；反之則提示各試驗間存在異質(zhì)性，需采用隨機效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence Intervals，CI）為效應(yīng)量；計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應(yīng)統(tǒng)計分析量，區(qū)間估計采用95%CI；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本信息

共納入12篇文獻［5-16］，涉及支氣管哮喘患者942例。文獻檢索流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入研究文獻質(zhì)量評價結(jié)果

12項RCT均提及“隨機”，其中有3項試驗描述了隨機的具體方法［5，7，12］，但都未提及隨機化隱藏、盲法以及研究病例的撤出和退出情況，所有試驗的結(jié)果數(shù)據(jù)完整，選擇性報告研究結(jié)果偏倚的風險較?。?-16］。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1治療總有效率4項試驗提到治療總有效率［7-9，11］，共涉及557例患者（試驗組280例，對照組277例），I2檢驗提示各試驗間同質(zhì)（P=0.29，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組患者治療總有效率高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義［RR=1.20，95%CI 1.13～1.28，P<0.000 01］。見圖2。

表1　納入研究的基本信息

圖2　兩組患者支氣管哮喘治療總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2肺功能改善情況共11項試驗涉及肺功能指標的檢測［5-8，10-16］，其中有8項涉及到FEV1水平［5，7，8，10，12，14-16］，6項涉及到FEV1%［5，6，11-13，15］，9項涉及到PEF水平［5-8，10，12-14，16］，涉及FEV1水平（P=0.96，I2=0%）和FEV1%（P=0.33，I2= 14%）的各試驗間同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1水平顯著高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義［MD=0.18，95%CI 0.07～0.28，P=0.0008］，見圖3；試驗組患者FEV1%較對照組有所改善，差異有高度統(tǒng)計學意義［MD=5.25，95%CI 3.93～6.58，P<0.000 01］，見圖4。涉及PEF水平的各試驗間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.07，I2=45%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，試驗組患者PEF水平較對照組高，差異有高度統(tǒng)計學意義［MD= 0.44，95%CI 0.29～0.58，P＜0.000 01］，見圖5。

2.4發(fā)表偏倚

以PEF水平為指標繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示圖形分布對稱且呈倒置的漏斗狀，表明納入的各項研究偏倚較小，見圖6。

圖3　兩組患者FEV1水平的Meta分析森林圖

圖4　兩組患者FEV1%水平的Meta分析森林圖

圖5　兩組患者PEF水平的Meta分析森林圖

圖6　PEF水平的倒漏斗圖

3　討論

本研究共納入12項RCT，942例患者，對治療總有效率和部分肺功能指標分析提示羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘具有明顯效果，能夠緩解氣道高反應(yīng)性，降低支氣管哮喘發(fā)作的頻率，改善患者的肺功能，提高患者的生存質(zhì)量。但羅紅霉素治療支氣管哮喘有效的機制并未十分明確，有學者證實［17-19］支氣管哮喘患者多伴有支原體、衣原體的感染，這一感染因素的刺激可能是引起氣道高反應(yīng)的機制之一。由此推測，羅紅霉素治療支氣管哮喘有效可能是其抗菌和抗炎作用的共同結(jié)果。此外，羅紅霉素還可抑制細胞色素P-450活性，從而減緩茶堿類和激素類的代謝，這對于茶堿類和激素類治療支氣管哮喘也存在一定的協(xié)同作用。

此次納入分析的各項試驗所檢測的指標雖然較多樣，但主要涉及支氣管哮喘患者服用羅紅霉素后哮喘發(fā)作的頻率和癥狀、各項肺功能指標的改善情況，這些檢測指標雖然能夠說明羅紅霉素治療支氣管哮喘是否有效，但難以提示和驗證羅紅霉素治療支氣管哮喘是否由于其對炎癥細胞、細胞因子或炎癥介質(zhì)合成和釋放的抑制，因此開展檢測支氣管哮喘患者體液內(nèi)炎癥細胞、細胞因子或炎癥介質(zhì)含量的研究，有助于明確羅紅霉素治療支氣管哮喘有效的真正機制。這一研究方法在此次Meta分析納入的試驗中雖有涉及，但因檢測的體液、炎癥細胞種類和細胞因子均有不同，難以進行綜合分析。因此，設(shè)計嚴格周密、長期隨訪的多中心、大樣本病例進行分層研究有助于進一步明確羅紅霉素輔助治療支氣管哮喘有效的真實機制。

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A Meta-analysis of the effectiveness of Roxithromycin in the adjuvant treatment of bronchial asthma

LU Xiaolong1LIN Jingjing2
1.School of Medicine，Xinyang Vocational and Technical College.He'nan Province，Xinyang464000，China；2.Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Xinyang Vocational and Technical College，He'nan Province，Xinyang464000，China

R562.25

A

1674-4721（2016）09（c）-0179-05

2016-06-22本文編輯：程銘）