慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺動脈高壓的研究進展

舒微　梁民勇　向明鈞

[摘要]肺動脈高壓（PH）是慢性阻塞性肺疾?。–OPD）常見的并發(fā)癥之一，PH具有進展性，貫穿于COPD的進展過程，可導致運動能力下降、右心衰竭。COPD患者肺血管系統(tǒng)中的一系列生物學、結構和功能變化共同引起PH，包括低氧、炎癥、內皮細胞功能紊亂及肺血管重構，最終導致慢性肺源性心臟病。迄今為止尚缺乏COPD并發(fā)PH（PH-COPD）治療的理想藥物，關于其特異性血管擴張藥物現缺乏大規(guī)模研究，對小規(guī)模研究存在較大爭議，由此給臨床工作帶來了一定的困難。本文就該疾病的發(fā)病機制及特異性血管擴張劑治療進行綜述。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;肺動脈高壓;發(fā)病機制;治療

[中圖分類號] R563.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（a）-0032-04

Research progress of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary hypertension

SHU Wei1? ?LIANG Min-yong1，2? XIANG Ming-jun1

1. Medical Academy of Jishou University， Hu′nan Province， Jishou? ?416000， China; 2. Department of Respiration， the First Affiliated Hospital of Jishou University， Hu′nan Province， Jishou? ?416000， China

[Abstract] Pulmonary hypertension （PH） is one of the common complications of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. PH is progressive and can run through the progress of COPD， and it can lead to the decline of exercise ability and the right heart failure. In the pulmonary vascular system of COPD patients， a series of biological， structural and functional changes can jointly cause PH， including hypoxia， inflammation， endothelial cell dysfunction and pulmonary vascular remodeling， and finally， it leads to chronic pulmonary heart disease. So far， there is still a lack of ideal drugs for the treatment of COPD and PH （PH-COPD）. There is currently no large-scale research in terms of its specific vasodilator. There is much controversy in terms of small-scale research. Therefore， it brings certain difficulties to clinical work. In this article， the pathogenesis of the disease and the treatment with specific vasodilators are summarized as follows.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Pulmonary hypertension; Pathogenesis; Treatment

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征的一種可以預防、治療的呼吸道疾病，氣流受限常呈進行性發(fā)展，通常與暴露于有害顆?；驓怏w引起氣道和肺異常有關[1]。最新的流行病學數據顯示，我國COPD患者人數已將近1億[2]，并呈年輕化趨勢發(fā)展，構成了重大疾病負擔。COPD是導致肺動脈高壓（PH）的重要原因，PH是發(fā)展為慢性肺源性心臟病的一個重要中心環(huán)節(jié)，直接影響COPD患者的預后及生活質量。由于COPD發(fā)病率呈不斷上升趨勢，意味著PH發(fā)病率也會逐年增高。根據目前的研究，COPD并發(fā)PH（PH-COPD）發(fā)病率在30%～70%[3]。在COPD中，平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高與死亡率成正相關[4]。重度PH致殘率和死亡率極高，因此有效的防治PH，對提高患者的生存質量，防止或延緩慢性肺源性心病的發(fā)生、發(fā)展及改善預后有非常重要的作用。

1 PH-COPD的發(fā)病機制

1.1低氧

低氧是引起PH的最重要因素[5]。在沒有預先存在任何肺部疾病的情況下，有證據清楚表明，移居到高原地區(qū)健康的本地海平面居民的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）及肺動脈壓力（pulmonary arterial pressure，PAP）會增高。低氧使血管平滑肌細胞膜對Ca2+通透性增加，細胞內Ca2+含量增多，其肌肉興奮-收縮藕聯(lián)效應增強，直接導致肺血管平滑肌收縮，并產生多種生長因子，刺激肺血管平滑肌，使內膜增生，導致肺血管重塑。低氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）在其中發(fā)揮巨大作用，它主要通過調節(jié)低通氣肺泡的血流來調節(jié)通氣/血流灌注比例，保證氧氣的供應。HPV導致肺血管功能性收縮，廣泛的急性缺氧可引起PVR、PAP升高[6]。長期慢性低氧使肺血管壁細胞和細胞外基質結構、功能發(fā)生變化，血管內壁增厚和非肌肉化小動脈肌肉化，即肺血管重構。肺血管重構可導致PVR增高，進而導致PAP升高[7]。在慢性低氧下，可誘導多種因子（缺氧誘導的有絲分裂因子、缺氧誘導因子1α）表達增加，促進血管收縮，使血管平滑肌細胞增殖。

1.2炎癥反應

COPD與慢性氣道炎癥有關[8]，在無低氧血癥情況下，肺血管已有結構和功能異常，因此推測，外周氣道炎癥反應可能在COPD患者的肺循環(huán)改變過程中起著重要的作用。COPD患者中的C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與肺動脈形成具有相關性。CRP主要通過誘導核因子κB通路（轉錄因子蛋白家族）活化，使肺血管平滑肌細胞中單核細胞趨化因子表達增多，導致肺血管壁受損和平滑肌細胞增殖[9]。白介素-21（interleukin-6，IL-21）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）在PH-COPD的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用。Hashimoto-Kataoka等[10]發(fā)現在缺氧誘導小鼠中，肺組織中IL-6、IL-21明顯升高。故在多種炎癥介質的作用下，肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞過度增殖，管壁增厚、管腔狹窄，引起肺血管重塑，最終導致PH形成。

1.3肺內皮細胞功能障礙

同時肺內皮細胞功能障礙是導致PH的另一重要機制之一。在正常肺血管中，內皮細胞可以降低血管張力，維持血管穩(wěn)態(tài)和舒縮功能。當缺氧、煙霧等因素刺激使內皮細胞功能障礙，依賴于內皮細胞的舒張因子及收縮因子分泌失衡，其一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）擴血管物質合成釋放減少，內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管緊張素縮血管因子分泌增多，兩者之間的不平衡導致肺血管收縮[11]。此外，ET-1與肺血管重構具有密切的關系，它可誘導肺血管重構形成，不僅直接作用于肺動脈平滑肌細胞、增強PVR，而且作為一種有效的促進細胞增殖的啟動生長因子，使肺血管平滑肌細胞增殖，導致血管壁肌層肥厚，管腔狹窄[12]。

2 PH-COPD的治療

根據2015年歐洲呼吸學會（ERS）和歐洲心臟病學會（ESC）聯(lián)合發(fā)布的《肺動脈高壓的診斷與治療指南》，目前輕-中度PH-COPD患者不推薦給予血管擴張劑治療，但對于合并重度PH時，癥狀較重則需要給予特異性治療[13]。治療目標主要是改善臨床癥狀、縮短病程[14]，要實現治療目標，需在全面評估病情的基礎上，既要對原發(fā)病進行治療，又需要針對PH進行治療。

2.1原發(fā)病灶的治療

戒煙是COPD治療的基石。此外一般治療包括支氣管擴張劑、抗生素、激素、輔助呼吸機，肺康復、氧療等，其中長期氧療可以降低mPAP和PVR，明顯改善有缺氧狀態(tài)的PH-COPD患者的生存率，延緩PH發(fā)展，然而氧療卻不能使COPD患者的PH得到逆轉[15-16]。

2.2 PH-COPD特異性血管擴張劑治療

2.2.1磷酸二酯酶-5抑制劑? 西地那非是一種選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑，可導致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）在細胞內積聚，從而增強NO介導的血管舒張功能。西地那非還被證明對肺血管平滑肌細胞具有抗增殖作用。2010年，關于PH-COPD患者的急性效應研究中發(fā)現，在運動和休息時西地那非均可改善其肺血流動力學，卻加重動脈氧合惡化的風險[17]。2013年1項為期3個月的隨機對照聯(lián)合肺康復試驗中，口服西地那非能改善PVR，未能提高運動耐力[18]。2015年，Dominguez-Fandos等[19]在動物實驗中發(fā)現，與煙霧接觸的豚鼠中使用與PH成人相似的劑量（12周內每天1 mg/kg，累積劑量84 mg/kg）后發(fā)現，西地那非能抑制肺血管重構。因此可以看出西地那非在降低PH-COPD PVR中得到了有效的證實，但對氧合、運動耐力影響不大，甚至會導致惡化。Vitulo等[20]的研究顯示，在重度PH-COPD患者中應用西地那非（每日3次，每次20 mg），可以改善心臟指數、呼吸困難（mMCR）評分及生活質量，還能降低PVR，而對肺泡氣體交換無明顯改善。在COPD中，無論其是否合并PH，西地那非對其運動能力均無影響[21]。盡管上述研究說明口服西地那非對PH-COPD患者有益，但現在仍缺乏大量的臨床試驗證實其利弊。

2.2.2 前列環(huán)素類藥物? 伊洛前列素（Iloprost）是為前列環(huán)素類似物，經吸入給藥的一種選擇性肺血管擴張劑，可抑制血管壁增殖及血小板聚集。早在2010年，Dernaika等[22]的研究中發(fā)現，在納入10位重度PH-COPD的小型短期（3個月）實驗中，吸入伊洛前列素可改善通氣/血流比，提高機體運動耐受力，但對于肺功能、氧合等指標則無明顯改變。有新的研究發(fā)現，前列環(huán)素類似物藥并不能改善氧合及運動能力，在2012年重度PH-COPD患者中應用不同劑量（10、20 g）的吸入伊洛前列素不能改善6 min步行距離（6MWD），并加快氧合惡化[23]。關于伊洛前列素是否提高重度PH-COPD的運動耐受力存在很大爭議，仍需大量的臨床試驗進行深入研究。在評估伊洛前列素對PH-COPD患者急性療效的研究表明，吸入伊洛前列素可以顯著改善PH-COPD患者的肺血流動力學，同時能維持氣體交換[24]。此外PGI2在吸煙相關肺疾病中對肺內皮細胞具有抗凋亡作用[25]，因此，吸入PGI2治療可能對COPD患者的肺血管系統(tǒng)產生保護作用，最終使肺動脈壓降低，但需大量臨床試驗證實。目前為止，關于吸入伊洛前列素的長期療效研究甚少，尚未得到證實。

2.2.3 內皮素受體? 內皮素具有促血管收縮作用，波生坦是非選擇性ET-1受體拮抗劑的一種藥物，已證實波生坦能降低肺內小動脈中內皮素的表達[26]。2008年，1項納入30例重度COPD的研究中[27]，服用波生坦12周后，未能改善嚴重COPD患者的運動能力，導致氣體交換和功能狀態(tài)顯著惡化，影響其健康生活質量。但Valerio等[28]學者發(fā)現，在1項納入32例重度COPD患者的臨床研究中用藥18個月后發(fā)現，使用波生坦后對于重度COPD患者來說，其PAP、PVR值均下降，6MWD較前增加，由此可見使用波生坦可以降低肺血管壓力，改善其運動能力。另外，在1項關于穩(wěn)定期PH-COPD的薈萃分析中證明了波生坦治療PH-COPD患者的效果很少被觀察出來[29]。關于PH-COPD患者使用波生坦藥物的研究目前甚少，其作用效果不確切，這是否與其服藥時間、病情嚴重程度有關，需進一步證實。

2.2.4 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（sGC）? sGC可直接使cGMP水平升高，使肺血管擴張。利奧西呱（Riociguat）是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，已被批準用于治療慢性栓塞性PH中。2015年，在1項納入22名PH-COPD患者的利奧西呱小型研究中發(fā)現，顯著降低了PAP、PVR，對肺功能及氣體交換無明顯影響[30]。在低氧小鼠的模型中發(fā)現使用利奧西呱可部分逆轉PAP、肺血管重構，并可改善肺部炎癥和纖維化[31]。最近的1項回顧性研究表明[32]，在使用利奧西呱治療PH-COPD患者中，其肺血管、氣道阻力均降低，而靜息時的氧合作用沒有顯著改變，由此可見利奧西呱可能有利于PH-COPD的治療，對于COPD患者的耐受性，氣體交換的影響需要長期前瞻性研究是必要的。

3小結

PH-COPD發(fā)病機制尚不完全明確，目前還不清楚COPD患者是否真能從特異性血管擴張藥物中獲益，部分小樣本研究表明，以上特異性血管擴張藥物對患者的效果有限，仍需要長期大樣本的隨機對照試驗來明確藥物治療的作用和必要性。因此，應加強對原發(fā)病的管理與認識，警惕相關預測因素風險，對病情進行早期綜合評估。隨著對PH-COPD的深入研究，有望早日發(fā)現PH-COPD的理想藥物。

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（收稿日期：2019-04-04? 本文編輯：許俊琴）