健脾補(bǔ)血方治療惡性腫瘤化療后脾虛證的臨床觀察

盧冬彥， 葉小衛(wèi)

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東廣州 510405）

化療是當(dāng)前惡性腫瘤的主要治療手段之一?；熕幵谝种茪[瘤細(xì)胞的同時，也容易對生長活躍的消化道黏膜上皮細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞等造成損傷，引起消化道反應(yīng)及骨髓抑制，臨床多表現(xiàn)為疲倦乏力、食欲下降、惡心嘔吐、腹部脹滿、便秘或腹瀉、白細(xì)胞及血小板減少、貧血等。中醫(yī)辨證，多將此類化療后病變歸為脾氣虛[1，2]。鑒于腫瘤患者化療后多表現(xiàn)為脾虛證，本課題組自擬健脾補(bǔ)血方，用于防治肺癌化療后副反應(yīng)（主要為消化道反應(yīng)及骨髓抑制）、改善患者生活質(zhì)量，前期研究取得滿意療效[3-5]。而本研究進(jìn)一步以化療后出現(xiàn)脾虛證的腫瘤患者作為觀察對象，評價健脾補(bǔ)血方對患者脾虛證及免疫功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組收集2016年1月至2018年3月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心收治的惡性腫瘤化療患者，共60例。按是否愿意服用中藥湯劑分為治療組（服用健脾補(bǔ)血方）和對照組，每組各收集病例30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6-10]，并經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)檢查確診為惡性腫瘤。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行》[11]中有關(guān)脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，并擬行化療；②符合中醫(yī)脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為18～75歲；④卡氏評分≥60分，預(yù)計生存期超過3個月；⑤無嚴(yán)重的心、肝、腎及骨髓功能障礙；⑥知情并同意參加本研究的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①有化療禁忌癥的患者；②預(yù)計生存期不超過3個月的患者；③合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；④精神病患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥依從性差，未按規(guī)定接受治療和檢查的患者。

1.5治療方案所有患者化療期間均配合一般支持治療。在此基礎(chǔ)上，治療組給予服用健脾補(bǔ)血方治療，對照組不服中藥。健脾補(bǔ)血方的藥物組成：南芪30 g，北芪30 g，黨參20 g，白術(shù)15 g，當(dāng)歸6 g，熟地黃10 g，法半夏10 g，陳皮10 g，廣藿香10 g，生姜6 g，大棗10 g，炙甘草10 g。中藥服法：水煎至200 mL，飯后溫服。于化療結(jié)束后第2天開始，每日1劑，連服14 d。

1.6觀察指標(biāo)記錄2組患者治療前和治療后（第15天）患者脾氣虛證的證候積分、卡氏評分及體質(zhì)量的變化情況，檢測2組患者治療前和治療后外周血中T淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷（NK）細(xì)胞活性。

1.7療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]。①脾氣虛證的證候積分：將證候按照無、輕、中、重4級，主證分別按0、2、4、6分的權(quán)重賦值，次證分別按0、1、2、3分的權(quán)重賦值。②中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有改善，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。計算公式（尼莫地平法）為：證候積分減少率=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.8統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s）表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中，男15例，女15例；年齡18～75歲，平均年齡（51.00±10.12）歲；肺癌10例，胃腸癌16例，其他腫瘤4例。對照組30例患者中，男14例，女16例；年齡為18～75歲，平均年齡（52.01±13.20）歲；肺癌9例，胃腸癌16例，其他腫瘤5例。2組患者的性別、年齡、卡氏評分、體質(zhì)量、腫瘤類型及臨床分期、化療方案等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后脾氣虛證證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者脾氣虛證證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。治療后，2組患者脾氣虛證證候積分均較治療前下降（P＜0.05），提示隨著時間推移，化療后脾氣虛證逐漸改善；而且治療組的證候積分下降更明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后脾氣虛證證候積分比較Table 1 Comparison of spleen deficiency symptom scores in the two groups before and after treatment ，s/分）

表1 2組患者治療前后脾氣虛證證候積分比較Table 1 Comparison of spleen deficiency symptom scores in the two groups before and after treatment ，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后6.10±2.72①②11.63±4.51①組別治療組對照組N 30 30治療前15.20±2.22 14.33±3.52

2.3 2組患者的中醫(yī)證候療效比較表2結(jié)果顯示：治療14 d后，治療組的總有效率為96.7%，對照組為73.3%，治療組中醫(yī)證候療效的總有效率和總體療效均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示治療組對脾氣虛證的改善作用優(yōu)于對照組。

2.4 2組患者舌象和脈象比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者舌質(zhì)多見淡或淡紅，舌體偏胖、伴有齒痕，舌苔白，苔薄或厚，脈沉細(xì)弱。治療后，治療組多數(shù)患者舌質(zhì)呈淡紅，舌苔較前稍厚、色白或微黃，舌體胖大及齒痕不甚明顯；與對照組比較，治療組患者舌象和脈象的改善較為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。從舌脈象角度進(jìn)一步提示健脾補(bǔ)血方可改善腫瘤患者化療后的脾虛證。

表2 2組患者中醫(yī)證候療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy on spleen deficiency syndrome in the two groups n（p/%）

表3 2組患者舌象和脈象變化比較Table 3 Comparison of changes of tongue picture and pulse condition in the two groups

2.5 2組患者卡氏評分和體質(zhì)量的變化情況比較表4和表5結(jié)果顯示：治療后，治療組患者卡氏評分改善率及變化程度均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；而2組患者體質(zhì)量改善率及變化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示健脾補(bǔ)血方可改善腫瘤患者化療后的體能狀態(tài)，提高其生活質(zhì)量，而對體質(zhì)量影響不明顯（考慮與觀察期較短或樣本含量偏小有關(guān)）。

表4 2組患者卡氏評分變化情況比較Table 4 Comparison of KPS scores in the two groups n（p/%）

2.6 2組患者治療前后免疫功能比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）和NK細(xì)胞活性比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。治療后，2組患者T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性均較治療前升高，提示隨著時間推移，化療后免疫功能逐漸恢復(fù)；而且治療組對T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性的升高作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示健脾補(bǔ)血方能調(diào)節(jié)腫瘤化療患者的免疫功能。

表5 2組患者體質(zhì)量變化情況比較Table 5 Comparison of body mass in the two groups n（p/%）

表6 2組患者治療前后免疫功能比較Table 6 Comparison of immune function in the two groups

表6 2組患者治療前后免疫功能比較Table 6 Comparison of immune function in the two groups

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組N對照組CD4+/CD8+1.30±0.21 1.89±0.24①②1.31±0.11 1.49±0.67①30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后NK細(xì)胞活性（p/%）23.70±5.24 41.35±6.22①②24.01±5.02 32.35±4.86①CD3+（p/%）51.31±2.72 72.32±9.23①②50.31±2.33 59.32±9.25①CD4+（p/%）33.35±6.32 50.12±4.55①②32.13±5.22 40.30±2.76①

3 討論

《諸病源候論》曰：“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”《醫(yī)宗必讀》云：“積之成也正氣不足，而后邪氣踞之?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，腫瘤是因虛而致病，證屬本虛標(biāo)實(shí)。腫瘤患者脾胃本弱，而化療藥屬克伐之劑，進(jìn)一步耗傷正氣，損傷脾胃，致中焦不運(yùn)，脾胃升降失調(diào)，胃氣上逆，輕則胸膈滿悶，重則惡心嘔吐；脾胃虛弱，納化無力，故疲倦乏力、不思飲食；脾胃運(yùn)化失職，水濕內(nèi)停，阻滯氣機(jī)，故見腹脹；濕勝則濡泄，水濕下注腸間，故見泄瀉；脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，氣虛乏力則大腸傳導(dǎo)失司，血虛津枯則大腸失于濡潤，故大便秘結(jié)。脾為后天之本，脾胃虛弱，運(yùn)化水谷精微失司，氣血生化乏源，故見白細(xì)胞及血小板減少、貧血等。因此，腫瘤患者化療后多表現(xiàn)為脾虛證。

而現(xiàn)代研究[12]提示，中醫(yī)脾臟作為后天之本，氣血生化之源，其功能健旺與否直接影響著機(jī)體的生理功能，而且與人體的免疫功能密切相關(guān)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，近年來關(guān)于脾虛證免疫機(jī)制的研究主要包括：免疫器官（主要是脾臟及胸腺）臟器系數(shù)的降低及超微結(jié)構(gòu)的改變、細(xì)胞免疫（T淋巴細(xì)胞亞群的變化）、體液免疫（IgA、IgG、IgM含量變化）、非特異性免疫（NK細(xì)胞活性等）、神經(jīng)內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子免疫功能（IL-2、IL-6和TNF等）[12，13]。

基于“脾失健運(yùn)，氣血虧虛”基本病機(jī)構(gòu)建的健脾補(bǔ)血方，擬方初衷是用于治療化療后消化道反應(yīng)及骨髓抑制，用之于臨床治療，取得了滿意的療效。方中南芪、北芪為君藥，重用之以奏健脾益氣之功。黨參、白術(shù)為臣藥，配伍炙甘草為四君子湯底方，以加強(qiáng)君藥健脾益氣之功；熟地黃、當(dāng)歸組成四物湯底方，重在補(bǔ)血養(yǎng)血；北芪與當(dāng)歸5∶1配伍組成當(dāng)歸補(bǔ)血湯，具益氣生血功效。法半夏、陳皮為佐藥，與黨參、白術(shù)、炙甘草合用，為陳夏六君子湯底方，具健脾益氣、燥濕和胃功效；陳皮行氣祛濕，佐之以防補(bǔ)益藥之滋膩及滯氣之弊；廣藿香芳香化濕，理氣和中；生姜為“嘔家圣藥”，且能制半夏之悍，二者配伍則一降一散，共助和胃止嘔之功。大棗、炙甘草共為使藥，共奏健脾補(bǔ)氣、調(diào)和藥性之功。

鑒于腫瘤患者化療后多表現(xiàn)為脾虛證，本研究以化療后出現(xiàn)脾虛證的腫瘤患者作為觀察對象，評價健脾補(bǔ)血方對患者脾虛證的影響，并試圖通過T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性的變化初步探討其免疫機(jī)制。研究結(jié)果顯示，健脾補(bǔ)血方可改善腫瘤患者化療后的脾虛證，包括倦怠乏力、食少納呆、脘腹痞滿、惡心嘔吐等癥狀，對患者的舌象、脈象有明顯的改善作用。治療后，治療組T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）、NK細(xì)胞活性均高于對照組，提示健脾補(bǔ)血方能改善化療患者脾虛證，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)患者免疫功能相關(guān)，而其具體的機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討。