補中益氣湯治療重癥肌無力療效與安全性的Meta分析

陳秒旬， 陳舸， 鄭耿東， 黃麗娜， 陳瑞芳

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東廣州 510310；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病科，廣東廣州 510405）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導(dǎo)、補體參與的自身免疫性疾病。發(fā)病機制為AChR數(shù)目降低，導(dǎo)致神經(jīng)接頭處傳導(dǎo)障礙，最終引起骨骼肌收縮無力[1]。臨床主要表現(xiàn)為全身骨骼肌極易疲勞，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑及休息后減輕，活動后加重，并呈“晨輕暮重”特點波動。流行病學(xué)調(diào)查顯示MG平均發(fā)病率為（8～10）/10萬，其在不同年齡、性別中亦不同，40歲前女性發(fā)病率高于男性，50歲后則相反，40～50歲之間二者相當(dāng)[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，MG患者生存時間延長，但因此也帶來了不容忽視的醫(yī)療資源消耗[3]。有關(guān)疾病負(fù)擔(dān)研究提出，因受累肌群發(fā)生疲勞乏力呈波動性，部分MG患者喪失生活自理和勞動能力，存在生理、肢體功能、社交方面障礙，其生活質(zhì)量明顯降低[4，5]。目前西醫(yī)治療MG主要有激素、膽堿酯酶抑制劑及胸腺切除等方式，雖有一定療效，但不盡滿意，且治療過程中常出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，甚至可致病情更頑固。

本病屬于中醫(yī)的“痿證”范疇，病位主要在脾、腎、肝，多為虛證或虛實夾雜證，治療常采用補中益氣湯。研究發(fā)現(xiàn)補中益氣湯主要活性成分為黃酮衍生物類乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑[6，7]。大量臨床研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療本病較單純西藥療法有明顯優(yōu)勢，臨床療效顯著提高且可緩解西藥的副作用，而臨床中藥治療的常用方藥即為補中益氣湯。為進(jìn)一步明確補中益氣湯治療MG的有效性及安全性，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，綜合分析評價近年來補中益氣湯治療MG的試驗，為MG的中醫(yī)藥治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)資料的檢索以Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊為標(biāo)準(zhǔn)，計算機檢索常用數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止至2018年9月，并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞采用“重癥肌無力”、“眼瞼下垂”、“痿證”、“胞瞼下垂”、“補中益氣”。英文檢索式如下：（Buzhong Yiqi Decoction OR Buzhong Yiqi Tang OR Buzhong Yiqi）AND（Myasthenia Gravis，MG OR Myasthenia Gravis，Ocular OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Myasthenia Gravis，Generalized OR Generalized Myasthenia Gravis）。

1.2文獻(xiàn)資料的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)資料的納入標(biāo)準(zhǔn)（1）納入的研究為隨機對照試驗或臨床對照試驗，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《神經(jīng)免疫學(xué)》[8]、《重癥肌無力診斷和治療專家共識》[9]、1997年全國神經(jīng)免疫學(xué)術(shù)會議等所制定的標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)分型參照改良Osserman分型標(biāo)準(zhǔn)[1]；患者性別、年齡、發(fā)病時間、病例來源不限。（2）對照組干預(yù)措施均為符合指南的常規(guī)西藥治療，聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑及糖皮質(zhì)激素，或者單用其中之一者，具體用法劑量均符合常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)；試驗組的干預(yù)措施是在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合補中益氣湯或其加減方，或單用補中益氣湯加減，補中益氣湯劑型、用量不限。（3）結(jié)局指標(biāo)：①臨床絕對評分、臨床相對評分及臨床療效判定；②中醫(yī)癥候評分；③乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）水平；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻(xiàn)資料的排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)不明確；②納入患者治療前發(fā)生肌無力危象及肌萎縮；③經(jīng)驗報道、綜述及理論探討等文獻(xiàn)；④無對照組、數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確；⑤試驗組的干預(yù)措施同時采用了其他中醫(yī)藥療法如針灸、推拿等。

1.3資料提取及質(zhì)量評價由兩名研究員獨立對檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行篩選比對，若遇分歧則與第三位研究員協(xié)商決定是否納入。提取信息包括第一作者、出版時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用偏倚風(fēng)險評估工具（依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0）進(jìn)行評價，評價內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、受試者或試驗人員以及結(jié)果評估的設(shè)盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚等，每個條目分高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定共3個偏倚風(fēng)險等級。

1.4統(tǒng)計方法計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD），計數(shù)資料采用比值比（OR），各效應(yīng)量均為兩者相對應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。首先對各研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行判斷。當(dāng)各試驗間（P＜0.1且I2＞50%）異質(zhì)性明顯，應(yīng)先進(jìn)行亞組分析，按干預(yù)措施分為中藥+西藥vs西藥、中藥vs西藥，并用χ2檢驗分析異質(zhì)性來源，在排除方法學(xué)異質(zhì)性后選擇隨機效應(yīng)模型；反之，則選擇固定效應(yīng)模型（I2＜50%）。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，其檢驗水準(zhǔn)設(shè)α=0.05，當(dāng)納入的文獻(xiàn)≥10個時應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Figure 1 Literature screening flow chart and results

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果首次檢索共得到文獻(xiàn)274篇，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)，以及閱讀文題、摘要、全文參照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入文獻(xiàn)19篇[10-28]，共有患者1 182例。治療組有6篇[12，14，16，17，20，28]單獨采用補中益氣湯加減進(jìn)行治療，13篇采用補中益氣湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥進(jìn)行治療。對照組均采用常規(guī)西藥治療。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included studies （-x±s）

2.2文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果最終納入的19篇文獻(xiàn)中，有2篇采用隨機數(shù)字表法[13，26]，有2篇為半隨機對照試驗[10，16]，其余15篇均僅提及“隨機”，未明確具體方法；所有文獻(xiàn)均未提及是否使用盲法及隱藏分配方案；有1篇文獻(xiàn)提及因不良反應(yīng)而退出[11]，均未提及隨訪，有7篇提到不良反應(yīng)[11，13，15，17，20，23，25]。結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的19個研究采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果示：與常規(guī)西藥對比，使用補中益氣湯治療MG可明顯提高臨床總有效率（總體OR=3.85，95%CI[2.77，5.35]，P＜0.000 01），I2=36%，總體異質(zhì)性小。按試驗組干預(yù)措施不同進(jìn)一步行亞組分析（其中亞組1試驗組措施為補中益氣湯加減+西藥，亞組2為單用補中益氣湯加減，對照組均為西藥）。因I2=52%，P=0.02，故選用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示亞組1的OR=3.81，95%CI[2.05，7.07]，P＜0.000 1），亞組2的OR=2.52，95%CI[1.33，4.77]，P=0.004）。結(jié)果提示單用補中益氣湯加減或補中益氣湯加減聯(lián)用西藥均優(yōu)于西藥對照組。結(jié)果見圖3、圖4。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估Figure 2 Bias risk assessment of the included studies

圖3 補中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的總有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

圖4 補中益氣湯聯(lián)用西藥治療MG的總有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

2.3.2 治愈率 納入的19個研究（包括1 182例患者）報道了治愈率。因I2=14%，總體異質(zhì)性小，故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：亞組1的OR=4.33，95%CI[3.03，6.19]，P＜0.000 01；亞組2的OR=1.79，95%CI[1.01，3.19]，P=0.05；總體的OR=3.41，95%CI[2.52，4.60]，P＜0.000 01。結(jié)果提示與常規(guī)西藥比較，使用補中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無力可明顯提高治愈率，單獨使用補中益氣湯的治愈率則與常規(guī)西藥相當(dāng)。結(jié)果見圖5。

圖5 補中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的治愈率的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of the cure rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.3 臨床絕對評分 納入的5個研究[10，17，25，26，28]（包括260例患者）報道了臨床絕對評分。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），故采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：亞組1的MD=3.10，95%CI[2.44，3.75]，P＜0.000 01，亞組2的MD=0.69，95%CI[0.51，0.87]，P＜0.000 01；總體的MD=1.65，95%CI[0.44，2.85]，P=0.008。結(jié)果提示試驗組患者在降低臨床絕對評分方面優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖6。

2.3.4 臨床相對評分 納入的4個研究[10，25，26，28]（包括220例患者）報道了臨床相對評分。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用隨機效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：亞組1的MD=17.09，95%CI[10.73，23.45]，P＜0.000 01；亞組2的MD=0.12，95%CI[0.07，0.17]，P＜0.000 01）；總 體 的MD=12.03，95%CI[-0.07，24.13]，P=0.05。結(jié)果提示在降低MG的臨床相對評分上，使用補中益氣湯與常規(guī)西藥相當(dāng)。結(jié)果見圖7。

2.3.5 中醫(yī)癥候評分 納入的2個研究[25，26]（包括80例患者）報道了中醫(yī)癥候評分。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：補中益氣湯聯(lián)用西藥在改善MG如面色微黃、食少便溏、氣短懶言等中醫(yī)癥候方面優(yōu)于常規(guī)西藥（MD=2.30，95%CI[1.35，3.25]，P＜0.000 01）。結(jié)果見圖8。

圖6 補中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的臨床絕對評分的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of clinicalabsolute scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

圖7 補中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的臨床相對評分的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of clinical relative scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.6 AChR-Ab水平 納入的3個研究[10，11，26]（包括332例患者）報道了AChR-Ab水平。因各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應(yīng)模型。按療程不同進(jìn)一步行亞組分析（亞組1為84 d，亞組2為540 d），結(jié)果示療程較長的試驗組患者AChR-Ab水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.95，95%CI[1.75，2.15]，P＜0.000 01）；療程偏短的試驗組患者AChR-Ab水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.03，95%CI[-0.01，0.08]，P=0.12）?？傮w效應(yīng)分析結(jié)果顯示：在降低血清中AChR-Ab水平方面，補中益氣湯優(yōu)于常規(guī)西藥（MD=0.66，95%CI[0.07，1.25]，P=0.03）。結(jié)果見圖9。

圖8 補中益氣湯聯(lián)合西藥治療MG的中醫(yī)癥候評分改善的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of TCM symptom score improvement of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

圖9 補中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的降低AChR-Ab水平療效的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of the decrease of AChR-Ab levelin treating MG by Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine

2.4不良反應(yīng)有7項研究提及不良反應(yīng)，其中2項研究[17，20]單用補中益氣湯的試驗組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)肝功能異常1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明使用補中益氣湯不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但因僅納入2項研究，此結(jié)論缺乏可靠性。另外5項研究[11，14，15，23，25]的試驗組均采用補中益氣湯聯(lián)用西藥，對照組分別使用不同的西藥。其中對照組出現(xiàn)皮疹10例，消化道潰瘍、股骨頭壞死、空腹血糖增高各1例，出現(xiàn)Cushing綜合征、陰虛癥狀各6例，氣虛或陽虛癥狀、骨髓抑制各5例，激素性肥胖9例，胃腸反應(yīng)18例，共62例出現(xiàn)不良反應(yīng)；試驗組共22例出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明補中益氣湯加減聯(lián)用西藥可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5敏感性分析和發(fā)表偏倚評價逐一將各組排除后進(jìn)行Meta分析，并與未排除前的結(jié)果比較，原結(jié)果變化不明顯。納入的19個研究的總有效率及治愈率的合并效應(yīng)量OR值，分別波動在2.72～3.58及2.63～3.62之間，說明納入研究間的穩(wěn)定性較強，原結(jié)果經(jīng)敏感性分析未出現(xiàn)實質(zhì)性改變，說明結(jié)論較為可靠。通過制作治愈率的漏斗圖分析，圖中的點不完全對稱，提示納入文獻(xiàn)有一定發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖10。

圖10 發(fā)表偏移漏斗圖Figure 10 Funnel plot of publication bias

3 討論

有關(guān)專家共識的研究提出MG波動期證型有脾胃虛弱、氣陰兩虛、脾腎兩虛，其治療基本方均為補中益氣湯[29]。國醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為本病病機主要因脾胃虛損累及五臟，氣虛下陷是致病的關(guān)鍵，治則以補益脾胃為主，同時兼顧五臟[30]。從鄧?yán)稀拔迮K相關(guān)理論”分析[31]，脾主四肢肌肉，系氣血生化之源，為后天之本，脾胃一運一納，布輸精谷，潤養(yǎng)周身。脾胃健運失職，升降失衡，可致肺不生氣，腎不納氣，肝竅失養(yǎng)，肝血不足，血不養(yǎng)心，進(jìn)而出現(xiàn)身體倦怠，斜視復(fù)視，甚至呼吸困難。相反，心、肝、腎、肺的變化亦可影響脾胃，相互影響而成錯綜復(fù)雜的多維聯(lián)系，而脾胃虛損始終為其根本病機。

本Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥比較，使用補中益氣湯治療MG可明顯提高臨床療效，蓋緣于此方具有補氣健脾、升陽舉陷之功，切合脾胃虧虛之根本病機。方中黃芪為君藥，可“壯脾胃，益元氣，溫分肉，實腠理”（《本草備要》）；生白術(shù)補脾胃，去勞倦，長肌肉；黨參補脾養(yǎng)胃，潤肺生津；當(dāng)歸補生五臟，生肌肉，與黃芪合為益氣養(yǎng)血生肌之當(dāng)歸補血湯；陳皮理氣行滯；升麻載甘溫之藥上行，升中焦之清氣，以充實衛(wèi)表之氣；柴胡能引下元清氣上升，升柴并用，攜諸藥共升提下陷之中氣，助升發(fā)舒布陽氣；炙甘草可長肌肉，堅筋骨，倍力。諸藥合之，共奏健脾運，補氣虛，充精血，升陽氣之功，則痿證可愈。

本Meta分析結(jié)果提示，與常規(guī)西藥比較，補中益氣湯加減治療MG可顯著提高臨床療效，改善中醫(yī)癥候和臨床癥狀，降低血清中AChR-Ab水平，且安全性較好，為補中益氣湯加減臨床治療MG提供了證據(jù)。但本研究存在以下局限性：（1）納入的19個研究方法學(xué)質(zhì)量偏低。有2篇為半隨機試驗，有2篇采用隨機數(shù)字表法，其余具體隨機方法不清楚。所有研究均未說明隱藏分組及盲法實施。因此以上研究均存在程度不一的各類偏倚，可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表，使結(jié)論證據(jù)強度降低。（2）干預(yù)措施不統(tǒng)一。治療組補中益氣湯僅有1項研究使用原方，其余則是辨證加減，導(dǎo)致實際應(yīng)用的中藥種類及劑量不完全相同；對照組常規(guī)西藥的具體類型亦不同，導(dǎo)致各試驗用藥劑量及頻次不完全統(tǒng)一。（3）所納入研究的療程從30～540 d不等，進(jìn)而造成各試驗觀察結(jié)果的差異性。（4）1項研究報道退出但未行意向性治療分析（ITT），無研究提及隨訪。（5）各試驗樣本量（平均62例）偏小，存在中度偏倚風(fēng)險。（6）漏斗圖上的點呈不完全對稱分布，表明存在一定發(fā)表偏倚。為提高結(jié)論的可靠性，還需從以下方面改善分析結(jié)果：開展大樣本、高質(zhì)量、方法科學(xué)的RCT；參考國家或國際的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；盡量使用盲法；詳細(xì)規(guī)范描述不良反應(yīng)；進(jìn)行隨訪，對退出、失訪的病例采用意向性治療分析；增加生活質(zhì)量指標(biāo)等；更全面報告免疫功能指標(biāo)。