止嗽散加味顆粒治療氣虛質(zhì)流感病毒感染后咳嗽的療效觀察

張瀟雙， 李芳， 郭永寧

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

感染后咳嗽（post-infection cough，PIC）是指呼吸道感染急性期癥狀及體征好轉(zhuǎn)后，咳嗽仍舊纏綿不愈的疾病，臨床癥狀多以刺激性干咳或咳少許白黏痰為主要表現(xiàn)，而血液檢查及胸部影像學(xué)多無(wú)異常[1-3]。研究表明PIC一般為病原微生物感染，其中病毒感染后咳嗽最為常見(jiàn)，以流感高發(fā)季節(jié)多見(jiàn)[2]。流感病毒感染患者，早期多表現(xiàn)為鼻塞、流清涕、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等，經(jīng)退熱處理后多容易殘留咳嗽久不愈合的問(wèn)題。關(guān)于PIC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為PIC的發(fā)病機(jī)制與氣道炎癥、氣道上皮細(xì)胞損傷、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)炎癥等有關(guān)，并且主要通過(guò)炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等起作用[4]。治療方面，目前PIC缺乏特異性療法，以對(duì)癥治療為主，一般選擇抗組胺、中樞鎮(zhèn)咳和激素等藥物[1]。PIC屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”范疇，歷代醫(yī)家多從外感或內(nèi)傷論治咳嗽[5]。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為PIC的中醫(yī)辨證施治主要以祛風(fēng)宣肺為主，通過(guò)恢復(fù)肺的宣肅功能而達(dá)到治愈咳嗽的目的[6]。止嗽散出自《醫(yī)學(xué)心悟》，由清代醫(yī)家程鐘齡所創(chuàng)，具有宣利肺氣、疏風(fēng)止咳的作用[7]，適用于外感咳嗽經(jīng)服用解表宣肺藥后仍久咳不止者。臨床上，止嗽散被廣泛應(yīng)用于咳嗽患者的治療。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻，疾病的個(gè)體差異性越來(lái)越受到關(guān)注。江莉君[8]研究發(fā)現(xiàn)PIC患者的體質(zhì)多屬于偏頗質(zhì)，主要為特稟質(zhì)，其次是陽(yáng)虛質(zhì)和氣虛質(zhì)。朱燕波等[9]研究指出偏頗體質(zhì)與平和質(zhì)比較患者的健康狀況較差。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為體質(zhì)是個(gè)體性差異的基礎(chǔ)，由此衍生的辨“質(zhì)”論治法在臨床的運(yùn)用也越來(lái)越廣泛。因此，本研究擬采用止嗽散加味對(duì)氣虛質(zhì)PIC患者進(jìn)行辨“質(zhì)”施治，探討其對(duì)咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽癥狀積分、咳嗽視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分、炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子水平的影響，并評(píng)價(jià)其臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2015年3月～2015年12月就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（即廣東省中醫(yī)院）急診科的氣虛質(zhì)流感病毒PIC患者138例為研究對(duì)象。隨機(jī)分組：由研究中心利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生138例隨機(jī)數(shù)字，將單數(shù)設(shè)定為試驗(yàn)組，雙數(shù)設(shè)定為對(duì)照組，然后按照患者就診順序隨機(jī)分為2組（不設(shè)置盲法），每組各69例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》[10]和《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[11]中PIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1.2 中醫(yī)體質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)2009年發(fā)布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定標(biāo)準(zhǔn)》[12]進(jìn)行研究對(duì)象體質(zhì)類型的判定。該量表分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)、氣郁質(zhì)和特稟質(zhì)9種體質(zhì)，共計(jì)60個(gè)條目。每個(gè)條目按1～5級(jí)計(jì)分，每一部分各條目分?jǐn)?shù)相加為原始分，然后按照公式[（原始分-條目數(shù)）/（條目數(shù)×4）]×100計(jì)算轉(zhuǎn)化分，轉(zhuǎn)化分≥60分即判斷為某種體質(zhì)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65歲，性別不限；②有急性上呼吸道感染癥狀，經(jīng)病毒學(xué)檢測(cè)（膠體金試紙法）確診為季節(jié)性流感病毒（甲/乙型）感染，急性期癥狀緩解后咳嗽持續(xù)時(shí)間≥2周，且已無(wú)發(fā)熱癥狀；③體質(zhì)量表轉(zhuǎn)化分氣虛質(zhì)≥60分，并且其他體質(zhì)類型條目轉(zhuǎn)化分均＜60分；④自愿接受本研究治療方案，并配合完善相關(guān)檢查的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜18歲或＞65歲的患者；②咳膿痰或患有化膿性扁桃體炎的患者；③血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞10.0×109/L，或中性粒細(xì)胞百分比≥75%者；④胸片或胸部CT提示有支氣管炎、肺炎、胸腔積液、間質(zhì)性病變的患者；⑤合并嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能不全、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重疾病患者；⑥近3個(gè)月有激素藥物服用史和酒精濫用史者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧體質(zhì)量表轉(zhuǎn)化分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；⑨過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤入者；②研究資料不齊全而影響療效和安全性判定者；③未按研究方案要求服藥者。

1.3治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予美敏偽麻溶液口服治療。用法：美敏偽麻溶液（Wyeth惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030054），口服，每次10 mL，每天3次，療程為2周。

1.3.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予止嗽散加味顆粒劑口服治療。藥物組成：桔梗顆粒1包（等效9 g）、荊芥顆粒1包（等效9 g）、紫菀顆粒1包（等效9 g）、百部顆粒1包（等效9 g）、白前顆粒1包（等效9 g）、陳皮顆粒2包（等效12 g）、炒白術(shù)顆粒2包（等效20 g）、生姜顆粒1包（等效9 g）、黃芪顆粒2包（等效20 g）、炙甘草顆粒1包（等效6 g）。服用方法：每日1劑，開(kāi)水沖服，療程為2周。中藥顆粒均來(lái)自于廣東省中醫(yī)院藥房，由廣東省康美藥業(yè)股份有限公司提供，產(chǎn)品批號(hào)：7021871。

1.4觀察指標(biāo)觀察2組患者咳嗽緩解時(shí)間和治療前后夜間及日間咳嗽癥狀積分、咳嗽VAS評(píng)分、炎癥細(xì)胞、炎癥因子水平的變化情況。（1）咳嗽緩解時(shí)間：從入組開(kāi)始計(jì)算，直到咳嗽持續(xù)緩解超過(guò)24 h。（2）夜間咳嗽癥狀積分：①0分為無(wú)咳嗽；②1分為僅在清晨或?qū)⒁胨瘯r(shí)咳嗽；③2分為因咳嗽導(dǎo)致驚醒1次或早醒；④3分為因咳嗽導(dǎo)致夜間頻繁驚醒；⑤4分為夜間大部分時(shí)間咳嗽；⑥5分為嚴(yán)重咳嗽不能入睡。（3）日間咳嗽癥狀積分：①0分為無(wú)咳嗽；②1分為1～2次短暫咳嗽；③2分為2次以上短暫咳嗽；④3分為頻繁咳嗽，但不影響日?；顒?dòng)；⑤4分為頻繁咳嗽，影響日?；顒?dòng)；⑥5分為嚴(yán)重咳嗽，不能進(jìn)行日?；顒?dòng)。（4）咳嗽VAS評(píng)分：按照患者自我感覺(jué)從0～10分計(jì)算，0分為無(wú)咳嗽，10分最嚴(yán)重咳嗽。（5）觀察2組患者治療前后WBC、嗜酸性粒細(xì)胞（EO）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的變化情況，檢驗(yàn)指標(biāo)由廣東省中醫(yī)院檢驗(yàn)科按照標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法檢測(cè)。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]制定，分為治愈、顯效、有效、無(wú)效。治愈：咳嗽癥狀消失；顯效：咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少70%以上；有效：咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%以上；無(wú)效：咳嗽癥狀無(wú)明顯改變?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較試驗(yàn)組69例患者中，男38例，女31例；年齡18～64歲，平均（34.9±9.7）歲；病程14～21 d，平均（16.26±2.41）d；平均體質(zhì)積分轉(zhuǎn)化分為（65.45±4.34）分。對(duì)照組69例患者中，男37例，女32例；年齡18～63歲，平均（36.8±11.6）歲；病程15～22 d，平均（17.86±2.43）d；平均體質(zhì)積分轉(zhuǎn)化分為（66.05±3.94）分。2組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)積分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者咳嗽緩解時(shí)間和治療前后日間及夜間咳嗽癥狀積分比較表1結(jié)果顯示：（1）試驗(yàn)組的咳嗽緩解時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）治療前，2組患者日間及夜間咳嗽癥狀積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者日間及夜間咳嗽癥狀積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組的降低程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者咳嗽緩解時(shí)間和日間及夜間咳嗽癥狀積分比較Table 1 Comparison of time for the relief of cough symptom and the scores of daytime and night-time cough symptom in the two groups before and after treatment

表1 2組患者咳嗽緩解時(shí)間和日間及夜間咳嗽癥狀積分比較Table 1 Comparison of time for the relief of cough symptom and the scores of daytime and night-time cough symptom in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

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2.3 2組患者治療前后咳嗽VAS評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者咳嗽VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者咳嗽VAS評(píng)分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組的降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組患者治療前后咳嗽VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of cough VAS scores in the two groups before and after treatment，s/分）

表2 2組患者治療前后咳嗽VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of cough VAS scores in the two groups before and after treatment，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組N 治療后5.68±1.09①②3.26±0.85①69 69咳嗽VAS評(píng)分治療前8.98±0.52 9.03±0.49

2.4 2組患者治療前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），而對(duì)照組患者僅hs-CRP、TNF-α水平較治療前下降（P＜0.05），組間比較，試驗(yàn)組對(duì)WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療2周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率分別為89.86%和72.46%，組間比較，試驗(yàn)組的臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of the levels of WBC，EO，hs-CRP，and TNF-αin the two groups before and after treatment

表3 2組患者治療前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of the levels of WBC，EO，hs-CRP，and TNF-αin the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

組別試驗(yàn)組對(duì)照組N 治療后56.46±7.56①②98.76±12.56①69 69 WBC[n/（×109·L-1）]治療前8.62±1.02 8.54±1.11治療后7.03±0.78①②8.33±1.09 EO[n/（×109·L-1）]治療前0.45±0.11 0.44±0.09治療后0.28±0.08①②0.40±0.89 hs-CRP[ρ/（g·L-1）]治療前34.56±8.97 36.01±9.01治療后6.56±3.45①②17.45±6.55①TNF-α[ρ/（ng·L-1）]治療前147.43±9.63 149.12±10.32

表4 2組患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinicalefficacy in the two groups n（p/%）

3 討論

體質(zhì)是指人體生命過(guò)程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能和心理狀態(tài)方面綜合的相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)[14]。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，機(jī)體發(fā)病的根本原因是人體正氣不足，而邪氣是疾病形成的外在條件，體質(zhì)的強(qiáng)弱決定了疾病作用于人體后發(fā)病與否及發(fā)病的情況，也是正氣盛衰偏頗與否的反映。個(gè)體體質(zhì)的差異性決定了邪氣作用于人體后發(fā)生發(fā)展變化的趨勢(shì)。與此同時(shí)，體質(zhì)的偏頗也會(huì)影響疾病的易感性，因?yàn)椴?shì)與體質(zhì)偏頗相結(jié)合使病變性質(zhì)發(fā)生不同的變化[9，15-17]。因此，即使是同一種疾病也會(huì)有著千差萬(wàn)別的表現(xiàn)，需要醫(yī)者對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化的治療。王琦認(rèn)為，因人制宜就是個(gè)體化的診療，個(gè)體化的思想正逐步滲入到醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，這將是醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。而體質(zhì)類型則是個(gè)體的一個(gè)重要特征，通過(guò)辨別患者體質(zhì)特征，才能從根本上把握疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[18]。

辨“質(zhì)”論治就是對(duì)某個(gè)個(gè)體結(jié)合其先后天因素（遺傳、生長(zhǎng)環(huán)境、地域、季節(jié)氣候、飲食、種族等）劃分體質(zhì)類型，因人施治，給予相應(yīng)的治法方藥[17]。辨“質(zhì)”論治的過(guò)程中，通過(guò)分析個(gè)體的外在表現(xiàn)，了解其內(nèi)在的病理、生理特點(diǎn)，對(duì)其體質(zhì)狀態(tài)整體性把握，這是處方用藥的基本前提。姚自強(qiáng)等[19]利用止嗽散合升降散湯劑對(duì)感冒后咳嗽患者進(jìn)行治療，取得較好療效。本研究基于流感病毒感染后咳嗽（PIC）患者氣虛質(zhì)的體質(zhì)特征，對(duì)止嗽散進(jìn)行加減，并利用制劑工藝改造成為顆粒劑型，使得方藥不僅更適用于該患者群體的體質(zhì)特性，而且更便于患者服用。方中重用黃芪與白術(shù)，黃芪甘微溫，歸肺脾經(jīng)，既可益氣固表，又可防宣散太過(guò)，耗傷肺氣；白術(shù)甘微溫，歸脾胃經(jīng)，健脾益氣。兩者相配伍，不僅可使中土厚，而且肺氣足，再配合止嗽散諸藥宣利肺氣，疏風(fēng)止咳，則其功效倍增也。原方以姜湯送服，本研究將生姜同樣制作成為顆粒劑，與諸藥同服，使得古法得以保存。

研究結(jié)果顯示，止嗽散加味顆粒劑可明顯縮短氣虛質(zhì)PIC患者的咳嗽緩解時(shí)間，減輕患者日間及夜間咳嗽癥狀，降低患者咳嗽VAS評(píng)分，且其作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，試驗(yàn)組治療后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），而對(duì)照組僅hs-CRP、TNF-α水平較治療前下降（P＜0.05），組間比較，試驗(yàn)組對(duì)WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。WBC是氣道炎癥的重要炎癥細(xì)胞。齊彥芝等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PIC與咳嗽變異性哮喘患者均存在氣道炎癥的過(guò)程，但是PIC患者以WBC增高為主，提示W(wǎng)BC與PIC存在相關(guān)性。陳濟(jì)明等[21]研究表明EO與PIC的發(fā)生有相關(guān)性，并且在有高過(guò)敏性的氣道患者中表現(xiàn)突出。CRP是一種急性蛋白，在機(jī)體受到感染或機(jī)體內(nèi)組織出現(xiàn)損傷時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)急劇的增高，它在一定程度上反映了機(jī)體內(nèi)炎癥感染及感染程度[22-23]。hs-CRP的可檢測(cè)水平更低，即使機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)亦可以檢測(cè)，臨床上應(yīng)用更加廣泛。王文等[24]研究亦表明TNF-α與PIC的發(fā)生具有相關(guān)性。本研究結(jié)果提示，止嗽散加味顆粒治療氣虛質(zhì)PIC患者的機(jī)制可能與減輕炎癥有關(guān)。在臨床療效方面，試驗(yàn)組的總有效率達(dá)89.86%，高于對(duì)照組的72.46%（P＜0.05），提示止嗽散加味顆粒對(duì)PIC的治療有著較好的療效，值得進(jìn)一步深入研究。

《素問(wèn)·生氣通天論》曰：“陰平陽(yáng)秘，精神乃治，陰陽(yáng)離決，精氣乃絕。”陰陽(yáng)平衡是機(jī)體維持正常生理狀態(tài)的基礎(chǔ)，而體質(zhì)的偏差則說(shuō)明人體之陰陽(yáng)失衡。調(diào)整體質(zhì)，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)是治病防病的重要途徑，本研究結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。