健脾益肺方聯(lián)合西藥治療肺脾兩虛型肌萎縮側(cè)索硬化癥臨床研究

文龍龍， 李雅青， 沈諫卿， 林偉龍

（1.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的主要類型，早期表現(xiàn)為神經(jīng)慢性進(jìn)行性變性，晚期可出現(xiàn)肌無(wú)力、肌萎縮和呼吸肌癱瘓[1]。ALS病因未明，尚無(wú)治愈性手段。80%～90%ALS患者于發(fā)病后3～5年內(nèi)死于呼吸肌無(wú)力或肺部感染導(dǎo)致的呼吸衰竭[2-4]。因此，改善呼吸功能和生活質(zhì)量是延長(zhǎng)患者生命的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在ALS治療中顯示出良好的前景。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，ALS主要?dú)w屬于“痿病/證”、“失語(yǔ)”等范疇，病機(jī)以脾肺兩虛為主[5-6]。本研究擬采用健脾益肺方聯(lián)合西藥治療肺脾兩虛型ALS患者，初步探索ALS的中西醫(yī)多學(xué)科協(xié)作治療模式，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2017年7月至2018年7月在廣東省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或病房接受治療且明確診斷為ALS的患者，共30例。其中男性18例，女性12例；年齡36～76歲，平均（55.9±11.46）歲；發(fā)病年齡34～74歲，平均（53.97±11.25）歲；癥狀持續(xù)時(shí)間3～84個(gè)月，平均（20±16.32）個(gè)月。所有患者均已簽署知情同意書，且本研究已通過(guò)廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療指南》[7]中關(guān)于ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①病情進(jìn)行性發(fā)展：通過(guò)病史、查體或電生理檢查，證實(shí)臨床癥狀或體征在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，或從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。②臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。③臨床體檢證實(shí)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 肺脾兩虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]。主癥：咳嗽氣短，咳聲無(wú)力，日重夜輕，痰量少、稀白，胸悶少氣，倦怠乏力。次癥：惡風(fēng)，自汗，易感冒，納呆便溏。舌脈：舌紅，苔薄白，脈細(xì)弱。主癥必備，兼次癥2項(xiàng)以上，結(jié)合舌、脈即可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在20～80歲；③可配合完成檢查，同意參與本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡小于20歲或超過(guò)80歲的患者；②按ALS健康狀態(tài)量表屬終末期患者；③拒絕參與本研究，以及拒絕簽署知情同意書的患者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤合并有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重疾病的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定接受治療而影響療效判定的患者。

1.5治療方法所有患者均給予健脾益肺方聯(lián)合西藥常規(guī)治療。（1）西藥常規(guī)治療包括給予常規(guī)的營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸支持治療外，同時(shí)給予利魯唑口服治療。用法：利魯唑（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056198）口服，每次50 mg，每天2次。（2）中藥治療。健脾益肺方組成：黨參、黃芪、白術(shù)、柴胡、杜仲、五味子、菟絲子、制馬錢子、法半夏、麥冬、陳皮、杏仁、僵蠶、桔梗、炙甘草。每天1劑，以水600 mL煎取200 mL后分早晚2次溫服，療程為8周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 ALS功能量表（ALSFRS-R）評(píng)分 ALSFRS-R量表分延髓功能評(píng)估和肢體功能評(píng)估，其中延髓功能評(píng)估包括吹口哨、吹氣、鼓腮、伸舌、抖舌、舌抵頰部及腭部、下頜運(yùn)動(dòng)、咳嗽、鼻音、吞咽、言語(yǔ)咕噥。肢體功能評(píng)估包括抬頭、寫字、穿衣褲、坐于床上及翻身、用刀切食、持叉筷、倒水及飲水、握手、刷牙、梳頭、取書持筆、舉手、登樓、行走、站立，每個(gè)項(xiàng)目分正常、受損、明顯受損、不能4個(gè)選項(xiàng)，分別計(jì)為3、2、1、0分?？偡譃楦鱾€(gè)項(xiàng)目分?jǐn)?shù)之和。ALS功能量表評(píng)分分?jǐn)?shù)越高，整體功能狀態(tài)越好。

1.6.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]。主癥和次癥根據(jù)臨床癥狀的無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分。中醫(yī)證候總積分為各項(xiàng)證候評(píng)分之和，分值越高，中醫(yī)證候越差。

1.6.3 不良反應(yīng) 觀察患者治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)。

1.7療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]。根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分變化評(píng)定，計(jì)算公式為：證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：治療后證候積分減少≥90%；顯效：治療后證候積分減少≥70%；有效：30%≤治療后證候積分減少＜70%；無(wú)效：治療后證候積分減少＜30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。①資料描述：計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）描述。②治療前后比較：正態(tài)分布的計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)符號(hào)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分比較表1結(jié)果顯示：經(jīng)健脾益肺方聯(lián)合西藥治療后，ALS患者在氣短喘促、聲短氣怯、咳聲低怯、痰、息弱5個(gè)方面的評(píng)分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.2治療前后中醫(yī)證候總積分和ALSFRS-R評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：經(jīng)健脾益肺方聯(lián)合西藥治療后，ALS患者的中醫(yī)證候總積分較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而ALSFRS-R總分較治療前有所提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 30例患者治療后臨床療效表3結(jié)果顯示：治療8周后，30例肺脾兩虛型ALS患者的總有效率為56.7%。

表1 30例患者治療前后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分比較Table 1 Comparison of scores of each TCM symptom in 30 ALS patients before and after intervention

表1 30例患者治療前后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分比較Table 1 Comparison of scores of each TCM symptom in 30 ALS patients before and after intervention

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較

中醫(yī)證候氣短喘促N P 0.013聲短氣怯0.000咳聲低怯0.000痰0.163息弱時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 s/分1.60±0.72 1.13±0.68①1.60±0.62 0.93±0.64②1.37±0.67 0.70±0.65②0.70±0.75 0.47±0.51②1.40±0.56 0.87±0.43②0.000

表2 30例患者治療前后中醫(yī)證候總積分和ALSFRS-R評(píng)分比較Table 2 Comparison of overallscores of TCM symptoms and ALSFRS-R scores in 30 ALS patients before and after intervention

表2 30例患者治療前后中醫(yī)證候總積分和ALSFRS-R評(píng)分比較Table 2 Comparison of overallscores of TCM symptoms and ALSFRS-R scores in 30 ALS patients before and after intervention

①P＜0.05，與治療前比較

類別中醫(yī)證候總積分N P 0.012 ALSFRS-R總分時(shí)間治療前治療后治療前治療后30 30 30 30 s/分30.90±11.06 23.93±9.59①33.30±7.07 36.20±6.54 0.104

表3 30例患者治療后臨床療效Table 3 Clinicalefficacy for 30 ALS patients after intervention

3 討論

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的主要類型，目前病因未明，主要有遺傳、興奮毒性、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、蛋白聚集、細(xì)胞凋亡、異常軸索運(yùn)輸、自身免疫、自噬和逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等多種假說(shuō)[7]。治療上，興奮性氨基酸拮抗劑利魯唑片是目前唯一獲各國(guó)藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的藥物，但僅延長(zhǎng)生存期平均3個(gè)月，且價(jià)格昂貴，療效遠(yuǎn)不能令人滿意。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提倡以提高生活質(zhì)量為目標(biāo)的綜合性治療，包括減輕并發(fā)癥和增加舒適度等對(duì)癥治療是臨床重點(diǎn)[9]。根據(jù)肌無(wú)力、肌萎縮以及構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等臨床表現(xiàn)，ALS在中醫(yī)學(xué)中主要?dú)w屬于“痿病/證”、“失語(yǔ)”等范疇。該病主要表現(xiàn)為肌肉萎縮或無(wú)力，脾主肌肉，諸多醫(yī)者多責(zé)之于脾、肺[10]。本研究初步探討了健脾益肺對(duì)ALS中醫(yī)證候及呼吸功能的療效，并探索ALS的中醫(yī)藥多學(xué)科協(xié)作治療模式。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)健脾益肺方聯(lián)合西藥治療后，總有效率為56.7%；且ALS患者在氣短喘促、聲短氣怯、咳聲低怯、痰、息弱、5個(gè)方面的評(píng)分及中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，治療后ALSFRS-R總分較治療前有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果提示，健脾益肺方聯(lián)合西藥能改善肺脾兩虛型ALS患者中醫(yī)證候及呼吸功能。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相似。鄭瑜等[11-12]研究顯示，健脾益肺方能降低延髓癥狀、肢體癥狀和呼吸癥狀，提示健脾益肺方能改善ALS患者的運(yùn)動(dòng)和生活質(zhì)量；同時(shí)，健脾益肺方能顯著改善患者吞咽障礙，特別是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，20周時(shí)ALS嚴(yán)重程度量表的吞咽部分評(píng)分顯著降低。羅雪花等[13]的研究則提示健脾益肺方能改善ALS患者的中醫(yī)證候評(píng)分。

總之，ALS病因不明，缺乏治愈性手段，預(yù)后較差。改善呼吸功能和生活質(zhì)量是延長(zhǎng)生命的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究初步探討了健脾益肺方聯(lián)合西藥治療肺脾兩虛型ALS的中醫(yī)藥多學(xué)科協(xié)作模式。研究結(jié)果提示，健脾益肺方能有效改善肺脾兩虛型ALS患者中醫(yī)證候及呼吸功能，具有良好的應(yīng)用前景，可為ALS治療提供借鑒。