荷芪散聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥伴胰島素抵抗的臨床研究

張卓， 趙恒俠， 劉媛， 周道成， 莊偉坤， 鄧玉秀， 陳宇陽

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518033）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是指在正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸（UA）水平高于420μmol/L（不分性別）的一種嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病[1]。其臨床表現(xiàn)為體內(nèi)尿酸產(chǎn)物增加和/或排泄減少，隨著血UA維持在高水平，除了可能引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，還與腎臟、內(nèi)分泌代謝、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。IR引起血中胰島素及血糖升高，是糖耐量異常、2型糖尿病、痛風(fēng)、原發(fā)性高血壓、脂代謝紊亂、肥胖等疾病的共同病理生理基礎(chǔ)[2]。目前已有大量研究證明高血UA與IR的相關(guān)性：HUA可能成為IR的獨立預(yù)測因素，IR也可能促進(jìn)HUA的發(fā)生及進(jìn)展。在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血UA生成增多[3]。胰島素還能作用于腎小管，降低尿中UA的排出，導(dǎo)致血UA的排泄減少[4]。Krishnan E等[5]研究發(fā)現(xiàn)HUA患者出現(xiàn)IR的風(fēng)險比無HUA者高1.36倍。Robles-Cervantes J A等[6]通過研究提出HUA增加胰島β細(xì)胞對胰島素的分泌可能是HUA導(dǎo)致IR的機(jī)制。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提高與生活方式的改變，近年來HUA患病率總體呈現(xiàn)增長趨勢，已成為第二大代謝性疾病[7-8]，僅次于糖尿病。鑒于HUA并發(fā)癥的復(fù)雜性和嚴(yán)重性，西醫(yī)治療重點在于控制UA的同時并控制并發(fā)癥的惡化。雖然傳統(tǒng)的西藥可以較好地控制UA，緩解癥狀，但有些藥物作用機(jī)制尚不明確，且存在不同程度的副作用及不良反應(yīng)。中醫(yī)藥干預(yù)本病強(qiáng)調(diào)養(yǎng)治并舉、病證結(jié)合、分期而治的原則，起到較好的防病治病作用。因此，本研究立足中西醫(yī)結(jié)合，以荷芪散加味聯(lián)合非布司他治療HUA伴IR患者，取得較為滿意的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月至2019年4月在深圳市中醫(yī)院住院部及門診接受治療的HUA伴IR患者，共42例，均為男性患者。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組各21例?；颊呔炇鹬橥鈺?，并通過本院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 HUA診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國HUA相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識[1]：日常飲食下，非同日兩次空腹血UA水平＞420μmol／L即可診斷為HUA。

1.2.2 IR的計算 評估IR用穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[9]和胰島素敏感指數(shù)（ISI）[10]。HOMA-IR計算公式：HOMA-IR=空腹胰島素（FINS，U/L）×空腹 血 糖（FPG，mmol/L）/22.5；HOMA-IR＞2.69即為IR[11，12]。ISI計算公式：ISI=1/[FINS（U/L）×FPG（mmol/L）]。因其為非正態(tài)分布，故分析時取其自然對數(shù)即InISI。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《痛風(fēng)和高尿酸血癥中華中醫(yī)藥學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)》中的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于兼夾證中的痰濕瘀濁[13]。癥見：身體重著乏力，頭重或周身脹感，口臭、痰多、小便不利，大便黏臭不爽，身體肌肉或關(guān)節(jié)陣發(fā)刺痛，舌質(zhì)暗紅有瘀斑，或舌下靜脈黑、暗，舌體胖大，舌苔厚膩，脈滑或澀。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上HUA及IR診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型為痰濕瘀濁型，年齡20～60歲之間，能夠配合完成研究的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)性HUA患者，如血液系統(tǒng)腫瘤、慢性腎功能不全、先天性代謝異常、中毒等因素引起的血UA水平升高，以及年齡＜25歲、具有痛風(fēng)家族史的HUA患者需排查遺傳性嘌呤代謝異常疾?。虎诎橛袊?yán)重肝功能不全者；③合并有急慢性感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病者；④伴有精神障礙者；⑤治療前使用過對UA代謝及胰島素敏感性有影響的藥物（如胰島素、皮質(zhì)醇激素、噻唑烷二酮類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雙胍類、噻嗪類利尿劑等）者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦對本研究藥物過敏者；⑧伴有凝血功能障礙及活動性消化潰瘍出血者；⑨未取得知情同意者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予口服非布司他片治療。用法：非布司他片（江蘇萬邦藥物生化股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130058）口服，每次40 mg，每天1次。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上給予荷芪散（趙恒俠教授臨床經(jīng)驗方）加味治療。處方：黃芪30 g、荷葉30 g、何首烏15 g、決明子30 g、冬瓜皮30 g、石菖蒲10 g、蒼術(shù)10 g、山藥15 g、澤蘭15 g、甘草5 g。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期加絡(luò)石藤15 g、雞血藤15 g、路路通15 g、威靈仙15 g、川牛膝15 g、焦山楂15 g。中藥材由深圳市中醫(yī)院中藥房提供，并由深圳市中醫(yī)院制劑室協(xié)助煎煮，上方每天1劑，以水650 mL，煎取250 mL，復(fù)煎兌汁，分早晚2次溫服。

1.5.3 注意事項及療程 入組患者均給予低嘌呤飲食（避免攝入高嘌呤食物，如動物內(nèi)臟，以及控制肉類、海鮮和豆類等攝入）、低蛋白低脂飲食、多飲水、避免飲酒、健康教育、運動指導(dǎo)和規(guī)律鍛煉等。2組患者均經(jīng)過3個月治療后進(jìn)行療效評價，并隨訪3個月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評分 對患者的身體重著乏力，頭重或周身脹感，口臭、痰多、小便不利，大便黏臭不爽，身體肌肉或關(guān)節(jié)陣發(fā)刺痛，舌質(zhì)暗紅有瘀斑，或舌下靜脈黑、暗，舌體胖大，舌苔厚膩，脈滑或澀等中醫(yī)證候表現(xiàn)進(jìn)行分級量化，按有或無和程度的輕重分為無、輕、中、重4級，分別計為0、1、2、3分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.6.2 生化指標(biāo)檢測 全部患者分別于治療前后抽取空腹靜脈血，分離血清。采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG）；采用放射免疫法測定空腹胰島素（FINS）；采用血液生化分析儀檢測2組患者治療前后血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、尿素（UREA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的變化情況；并由專人測量腰圍，計算HOMA-IR和ISI。

1.7臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[14]。顯效：經(jīng)過治療后患者血UA水平恢復(fù)正常，或較前降低≥25%，隨訪不用藥可維持3個月以上；有效：經(jīng)過治療后患者血UA水平基本恢復(fù)正常，或較前降低≥15%，隨訪不用藥可維持1個月以上；無效：經(jīng)過治療后患者血UA水平?jīng)]有改善，或較前降低＜15%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較觀察組患者的平均年齡為（38.19±11.47）歲；平均病程為（5.62±4.18）年。對照組患者的平均年齡為（38.48±10.24）歲；平均病程為（5.10±4.05）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為95.2%，對照組為81.0%，組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores of the two groups before and after treatment（s，s/分）

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores of the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.4 2組患者治療前后血生化指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清UA、Scr、UREA和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者血清UA、Scr、CRP水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清UA、Scr、CRP水平的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而UREA水平2組治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組患者治療前后血生化指標(biāo)變化比較Table 3 Comparison of blood biochemical parameters of the two groups before and after treatment （s）

表3 2組患者治療前后血生化指標(biāo)變化比較Table 3 Comparison of blood biochemical parameters of the two groups before and after treatment （s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.5 2組患者治療前后IR相關(guān)指標(biāo)及腰圍變化比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者IR相關(guān)指標(biāo)FPG、FINS、HOMA-IR、InISI及腰圍比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者FPG、FINS、HOMA-IR均較治療前降低，InISI均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對FPG、FINS、HOMA-IR的降低作用和對InISI的升高作用均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；腰圍方面，治療后，觀察組患者較治療前減?。≒＜0.05），而對照組變化不明顯（P＞0.05），治療后組間比較，觀察組對腰圍的減小作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6安全性評價2組患者治療前后血、尿、大便常規(guī)，肝功能及心電圖檢測均在正常范圍內(nèi)。治療期間，對照組1例出現(xiàn)輕微腹瀉癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。治療結(jié)束后，對全部患者進(jìn)行3個月隨訪，均未見任何與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

高尿酸血癥（HUA）與痛風(fēng)在中醫(yī)學(xué)中應(yīng)歸屬于“痹病”、“痛風(fēng)”、“腳氣”等范疇。趙恒俠教授等[13]研究認(rèn)為，HUA患者普遍存在痰濕瘀濁的病機(jī)證候，他們通過大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)HUA多見于40歲以上男性，以及飲酒過度、偏嗜膏粱厚味和甘美甜膩食品者，這種不良飲食和生活習(xí)慣，加之患者大多處于正氣漸衰的年齡階段，臟氣虛衰，臟腑功能失調(diào)，脾失健運則升清降濁無權(quán)，腎失氣化則分清泌濁失司，導(dǎo)致痰濁內(nèi)生，滯留血中，不得泄利，日久瘀結(jié)，形成痰濕瘀濁的病理基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致痰濕瘀濁閉阻經(jīng)絡(luò)而發(fā)病。因此，本病應(yīng)以化痰祛濕、化瘀散濁為主要治療原則，同時輔以健脾益腎、通利經(jīng)絡(luò)之法。趙恒俠教授臨床經(jīng)驗方荷芪散正有健脾補(bǔ)腎、化痰祛濕、化瘀散濁之功效。方中以荷葉、黃芪為君，荷葉健脾利濕、升發(fā)清陽，黃芪益氣健脾、利水消腫，二藥合用，共奏健脾利濕之功；冬瓜皮利水消腫，石菖蒲豁痰化濕，蒼術(shù)燥濕健脾，澤蘭活血利水消腫，四藥合用，祛濕化痰、活血化瘀；決明子潤腸通便；制何首烏補(bǔ)益肝腎、潤腸通便、化濁降脂；山藥針對脾腎兩虛，健脾補(bǔ)腎。故荷芪散正對HUA之痰濕瘀濁證。趙恒俠教授課題組前期研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，荷芪散對于代謝綜合征及糖尿病患者的IR等代謝異常和內(nèi)分泌紊亂有明顯改善作用，且可提高胰島素敏感性。痰濕瘀濁閉阻經(jīng)絡(luò)，發(fā)為痛風(fēng)時，隨證加用絡(luò)石藤、雞血藤、路路通、威靈仙、川牛膝以利濕通絡(luò)、祛瘀止痛，加焦山楂加強(qiáng)消食化濁、行氣散瘀。值得一提的是，有研究[17]證實威靈仙不僅能促進(jìn)UA排泄，還能降低血BUN、Scr水平，減少腎小管間質(zhì)尿酸鹽結(jié)晶沉積和炎性細(xì)胞浸潤。綜上所述，荷芪散加味集化痰祛濕、化瘀散濁、健脾益腎、通利經(jīng)絡(luò)于一體，應(yīng)用于臨床，對于HUA伴IR患者療效顯著。

表4 2組患者治療前后IR相關(guān)指標(biāo)及腰圍變化比較Table 4 Comparison of insulin resistance related parameters and waist circumference of the two groups before and after treatment

表4 2組患者治療前后IR相關(guān)指標(biāo)及腰圍變化比較Table 4 Comparison of insulin resistance related parameters and waist circumference of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組腰圍（l/cm）87.10±5.68 86.70±3.31 87.14±4.52 76.47±4.66①②N觀察組21 21 21 21時間治療前治療后治療前治療后FPG[c/（mmol·L-1）]6.94±0.51 5.58±0.88①7.36±0.82 5.03±0.65①②FINS[J/（U·L-1）]43.15±3.36 20.96±2.38①42.56±3.73 13.80±2.45①②HOMA-IR 10.32±1.73 6.41±1.01①10.77±1.25 2.08±0.71①②InISI-5.75±0.10-4.90±0.11①-5.76±0.11-3.63±0.08①②

目前，我國HUA的發(fā)病率正在急劇上升，不同地區(qū)HUA的發(fā)病率為5.46%～19.30%[1]。高UA是細(xì)胞內(nèi)的促氧化劑，通過誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)和腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的活化等機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌增殖、間質(zhì)炎癥浸潤等，UA及Scr、BUN無法排出而引發(fā)慢性腎臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展[18]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。高琳等[19]的研究已經(jīng)明確證實，血UA濃度與IR關(guān)系密切，IR是HUA的獨立致病因素。IR在痛風(fēng)患者中普遍存在[20]。腰圍反映了腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的聚集，而內(nèi)臟脂肪的過度聚集以及其分泌的多種脂肪細(xì)胞因子，可介導(dǎo)IR等多種代謝異常[21]。非布司他為基于結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其特殊結(jié)構(gòu)阻斷了通往黃嘌呤氧化酶中心的通道，從而阻止了黃嘌呤氧化酶與其受體的結(jié)合，選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而減少UA的生成[22]。非布司他同時能夠減輕腎間質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤，使尿酸性腎病早期纖維化得到有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)[23]。此外，非布司他還能降低超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP），改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，從而對腎功能起到一定程度的保護(hù)作用，另外還能增加痛風(fēng)患者的胰島素敏感性[24]。非布司他藥物安全性較高，可用于輕中度腎功能不全的患者，研究[25]表明，其不良反應(yīng)與安慰劑組接近，主要是肝功能異常、腹瀉，而且不良反應(yīng)較為輕微。在HUA的治療中，非布司他目前發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[26]，與其他治療痛風(fēng)藥物比較有較好的應(yīng)用前景。

總體而言，常規(guī)西藥治療HUA存在不同程度的副作用及不良反應(yīng)，有些藥物作用機(jī)制尚不明確。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)及HUA近年來日益受到關(guān)注，某些中藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛、活血、消腫和降低血UA的作用[27-28]。在本課題的研究中，通過觀察對比2組患者的臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的變化，表明荷芪散加味聯(lián)合非布司他不僅能夠進(jìn)一步降低血UA，消除炎癥，改善腎功能，還可明顯改善HUA患者的IR狀態(tài)，降低不良反應(yīng)，其療效明顯優(yōu)于單用非布司他。