瘧疾藥物預(yù)防的現(xiàn)狀與進展

張 昕，張潔利，李小溪，陳典潔，黃 磊

在WHO全球瘧疾規(guī)劃戰(zhàn)略的努力下，瘧疾的發(fā)病率和病死率已明顯下降，然而目前仍與艾滋病、結(jié)核一起被WHO列為嚴(yán)重危害人類健康和生命的三大全球性公共衛(wèi)生問題。2017年全球共報告2.19億瘧疾病例，其中43.5萬例死亡。中國在2010年啟動的“聯(lián)合行動計劃”背景下，瘧疾防控取得了巨大成就。2019年6月，WHO宣布，中國自2016年8月以來未發(fā)現(xiàn)1起本土感染的瘧疾病例[1]，即將有資格申請該組織的“無瘧疾”認(rèn)證。近年來，隨著“一帶一路”戰(zhàn)略的啟動，我國赴非洲等瘧疾流行區(qū)援建、交流、投資、經(jīng)商等人數(shù)逐年增加。有研究表明，亞洲人種在無任何預(yù)防措施的情況下，在非洲瘧疾流行區(qū)生活12個月，瘧疾的感染概率為140%[2]。因此，采取一定的預(yù)防措施非常必要。目前公認(rèn)的預(yù)防瘧疾的三大手段為控制蚊媒，采用理化措施避免叮咬和藥物預(yù)防[3]。本文就瘧疾藥物預(yù)防的現(xiàn)狀與進展作一綜述。

1 概 述

根據(jù)作用于瘧原蟲生命周期的不同階段，藥物預(yù)防可分為病因性預(yù)防和抑制性預(yù)防。病因性預(yù)防指殺滅剛剛侵入體內(nèi)的子孢子或阻斷肝細(xì)胞內(nèi)期子孢子發(fā)育，防止紅細(xì)胞受到瘧原蟲感染。目前常用藥物包括乙胺嘧啶、阿托伐醌-氯胍或伯氨喹等。抑制性預(yù)防指殺滅無性繁殖的紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲。目前常用的藥物包括氯喹、哌喹等。病因性預(yù)防在離開流行區(qū)后繼續(xù)服用1周即可停藥，但離開間日瘧或卵形瘧流行區(qū)后，應(yīng)繼續(xù)服用病因性預(yù)防藥約2周，以徹底殺滅肝內(nèi)釋放的裂殖子。

2 藥物種類

根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)和作用機制，可以將瘧疾預(yù)防用藥分為以下幾類。

2.1 喹啉類 伯氨喹為8-氨基喹啉類，對肝細(xì)胞內(nèi)期、紅細(xì)胞內(nèi)期和配子體都有作用，但對紅細(xì)胞內(nèi)期效果較差，對惡性瘧紅細(xì)胞內(nèi)期無效，主要用于殺滅遲發(fā)性子孢子，預(yù)防卵型瘧和間日瘧的復(fù)發(fā)以及防止惡性瘧、間日瘧和三日瘧的傳播[4]。

氯喹為4-氨基喹啉類，主要對紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體起作用，用于對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧的抑制性預(yù)防[5]。

哌喹同為4-氨基喹啉類，主要影響紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體的超微結(jié)構(gòu)，能使滋養(yǎng)體食物泡膜和線粒體腫脹，主要用于抑制性預(yù)防[6]。

甲氟喹為4-喹啉甲醇衍生物，對間日瘧的紅細(xì)胞外期沒有作用，可殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期惡性瘧和間日瘧原蟲，與磺胺多辛和乙胺嘧啶聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，主要用于抑制性預(yù)防[7]。

磷酸萘酚喹為4-氨基喹啉類，是我國自行研制的I類新藥，其有效劑量低，90%有效劑量為0.7 mg/kg，半衰期長達(dá)255 h，對各種瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期、肝細(xì)胞內(nèi)期及某些蟲種的配子體有殺滅作用，與氯喹無交叉耐藥；優(yōu)點是可以每月服用1次，依從性好，缺點為體內(nèi)持續(xù)存在低濃度藥物，存在誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險[8]。

2.2 磺胺和氨苯砜類 為對氨基苯甲酸拮抗劑，能干擾紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體的發(fā)育，但對紅細(xì)胞前期無效。其可以和二氫葉酸還原酶抑制劑合用發(fā)揮協(xié)同作用。目前以磺胺多辛（即周效磺胺）使用較多，易產(chǎn)生耐藥性。

2.3 二氫葉酸還原酶抑制劑 本類藥物分為嘧啶類和呱類。乙胺嘧啶對敏感的惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲有病因性預(yù)防作用，同時可以快速持久的抑制子孢子增殖，半衰期為80～100 h，因此，每周服用1次即可，同時還可抑制蚊體內(nèi)配子體發(fā)育，發(fā)揮阻斷傳播作用。氯胍的作用與乙胺嘧啶類似，但體內(nèi)代謝快，須每日服用。此類藥物一般不單獨使用。

2.4 萘醌類 為輔酶Q拮抗劑，目前使用較多的為阿托伐醌，商品名為Malarone?，可與氯胍合用發(fā)揮協(xié)同作用，可阻止紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的發(fā)育，且對血裂殖體和早期的配子體也具有活性[9]。

2.5 抗生素類 多西環(huán)素和克林霉素主要針對惡性瘧的紅細(xì)胞前期，其中多西環(huán)素的臨床應(yīng)用較為廣泛。

阿奇霉素通過與頂質(zhì)體結(jié)合抑制裂殖子侵襲新的紅細(xì)胞及裂殖體成熟，其降低原蟲血癥的能力低于一線抗瘧藥物[10]。臨床研究表明，單藥預(yù)防有效率在64.2%～72.0%，可與多西環(huán)素或氯喹進行聯(lián)合預(yù)防[11-12]。Yang等[8]將阿奇霉素與磷酸萘酚喹制成復(fù)合制劑復(fù)方萘酚阿奇片，臨床研究表明對間日瘧和卵形瘧的預(yù)防率達(dá)到100%，對惡性瘧可達(dá)90.59%。

2.6 青蒿素類 用于預(yù)防瘧疾的青蒿素類藥物包括青蒿素、雙氫青蒿素和青蒿琥酯。目前大湄公河次區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)了kelch13突變導(dǎo)致的耐青蒿素類藥物的惡性瘧原蟲，部分病例通過延長療程仍然有效[13]。由于半衰期較短，且出于保護敏感性的目的，此類藥物一般不單獨使用。目前應(yīng)用的復(fù)合制劑包括青蒿琥酯-本芴醇、復(fù)方磷酸萘酚喹（磷酸萘酚喹-青蒿素）、粵特快（青蒿素-哌喹）、科泰復(fù)（雙氫青蒿素-哌喹）、青蒿琥酯-阿莫地喹等。復(fù)合制劑中發(fā)揮預(yù)防作用的主要是喹啉類成分。

3 預(yù)防用藥現(xiàn)狀

預(yù)防用藥的原則是安全、有效、依從性好、個體化，大規(guī)模使用時還應(yīng)考慮到成本效益原則和保護藥物敏感性的問題。對于瘧疾高流行區(qū)，目前主要的預(yù)防措施包括浸藥蚊帳（insecticidetreated nets, ITNs），室內(nèi)滯留噴灑（indoor residual spraying, IRS），預(yù)防用藥則主要針對高風(fēng)險人群，包括妊娠期婦女、嬰兒、5歲以下兒童、 HIV感染者和艾滋病患者，以及來自非流行區(qū)無免疫力的移民、流動人口和旅行者。

3.1 妊娠期婦女用藥 為保護非洲撒哈拉以南瘧疾中-高度流行地區(qū)的妊娠婦女及胎兒，WHO建議使用磺胺多辛-乙胺嘧啶進行“妊娠期間歇性預(yù)防性治療（intermittent preventive treatment in pregnancy, IPTp）”。據(jù)估計，在2017年報告IPTp覆蓋情況的33個非洲國家中，有22%符合條件的妊娠婦女接受了3劑以上的預(yù)防治療，而該指標(biāo)在2015年和2010年分別僅為17%和0%[14]。

Meta分析顯示雙氫青蒿素-哌喹能更好地減少母體和胎盤的原蟲血癥[15]，有臨床癥狀的瘧疾發(fā)病率（即顯性發(fā)病率）也明顯更低，安全性更好[16]。在烏干達(dá)開展的一項臨床研究表明，對于磺胺類藥物耐藥地區(qū)，在減少胎盤原蟲血癥方面，與傳統(tǒng)的3劑療法和磺胺多辛-乙胺嘧啶療法相比，每月1 次服用雙氫青蒿素-哌喹具有顯著優(yōu)勢[17]。但基于藥物成本和可及性原因，WHO仍建議對生活在中-高度流行地區(qū)的首次或第2次妊娠的孕婦使用磺胺多辛-乙胺嘧啶，在妊娠中期每次產(chǎn)前檢查時進行IPTp，每次用藥間隔1個月，至少3次。臨床研究表明，與使用2次磺胺多辛-乙胺嘧啶相比，給藥3次以上可以明顯減少低體質(zhì)量新生兒的比例，減少母親原蟲血癥和胎盤原蟲血癥的比例[18]。阿托伐醌-氯胍是另外一個安全可選的預(yù)防方案，meta分析提示發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和先天缺陷的幾率與未服藥組一致[19]。

3.2 HIV感染者用藥 WHO 建議：HIV感染，CD4+T細(xì)胞計數(shù)≤350/μl或進入艾滋病期的孕婦，應(yīng)使用甲氧芐啶+磺胺甲惡唑（trimethoprim+sulfamethoxazole）的復(fù)方制劑即cotrimoxazole（CTX）預(yù)防瘧疾[20]，對于CTX耐藥者，甲氟喹可以提供更高的胎盤原蟲血癥清除率，但惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[21]。也有研究表明，與單用雙氫青蒿素-哌喹相比，加用CTX不能進一步減少HIV感染孕婦的胎盤原蟲血癥[22]。對于其他HIV感染的成年人，CTX可以顯著降低瘧疾相關(guān)的病死率[23]。

3.3 嬰幼兒用藥 WHO自2012年開始建議，將季節(jié)性化學(xué)預(yù)防（seasonal malaria chemoprevention,SMC）作為針對撒哈拉以南非洲地區(qū)的瘧疾控制戰(zhàn)略。在流行季節(jié)，所有6歲以下兒童每月服用磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹。在西非展開的7項臨床研究表明，該方案可以降低75%以上的瘧疾發(fā)病率和重癥發(fā)生率，顯著降低了病死率[24]。根據(jù)WHO的瘧疾報告表明，2017年，SMC計劃保護了非洲撒哈拉沙漠以南的薩赫勒地區(qū)12個國家的1570萬名兒童。然而，由于缺乏資金及糟糕的公共衛(wèi)生條件，仍有約1360萬名本可受益于SMC的兒童未能得到治療[25]。

對非洲瘧疾中-高流行地區(qū)的1歲以內(nèi)的嬰兒，建議在第2輪或第3輪接種百白破疫苗和麻疹疫苗時，進行3劑磺胺多辛-乙胺嘧啶間歇性預(yù)防治療，可以顯著降低瘧疾發(fā)病率、貧血發(fā)生率和全因住院率[26]。

作為來自非瘧疾流行區(qū)的旅行者，兒童用藥需謹(jǐn)慎計算用量，有條件時應(yīng)進行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD）缺乏癥的篩查。在不耐藥的區(qū)域可選擇氯喹和甲氟喹，在以間日瘧為主的區(qū)域選擇伯氨喹。由于多西環(huán)素對牙齒和骨骼發(fā)育的影響，僅可用于8歲以上兒童，阿托伐醌-氯胍可用于1個月以上且體質(zhì)量5 kg以上的嬰幼兒，甲氟喹可用于3個月以上嬰幼兒[27]。

3.4 旅行者用藥 根據(jù)WHO建議，前往瘧疾流行區(qū)的旅行者可以采取藥物預(yù)防措施，抑制瘧疾的血液感染期，以防罹患瘧疾。對旅行者選擇預(yù)防藥物應(yīng)考慮前往目的地的流行強度、瘧原蟲種類、是否存在耐藥、旅行季節(jié)、住宿條件（是否為永久建筑物、是否用空調(diào)、是否使用蚊帳）、戶外活動時間、健康狀況和既往病史以及與當(dāng)前服用的其他藥物的相互作用。旅行者發(fā)病的高危因素包括35歲以下，目的地為撒哈拉沙漠以南的非洲，時間超過1個月，沒有采取預(yù)防措施[28]。每年約有1.25億人到瘧疾流行區(qū)旅行，至少有30 000人感染瘧原蟲，10 000例次發(fā)病，僅美國每年就有約2000例自瘧疾流行區(qū)返回的旅行者發(fā)病，其中94%沒有接受化學(xué)藥物預(yù)防[29]。

從成本-效益比的角度考慮，累計發(fā)病風(fēng)險高于1.13%的情況下預(yù)防服藥才合適[30]。不同國家針對旅行目的地不同，采取的策略和具體用藥各不相同，目前尚無統(tǒng)一的專家共識。Shellvarajah等[31]對19個歐美國家的110位旅行醫(yī)學(xué)專家進行了問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)對于健康成年旅客，91.67%的專家推薦阿托伐醌-氯胍，對于兒童和嬰兒則有58.57%～68.09%的專家推薦甲氟喹。在美國，旅行者最常采用的預(yù)防藥物依次為阿托伐醌-氯胍、多西環(huán)素、伯氨喹、氯喹和甲氟喹，詳見表1。

表1 美國CDC推薦旅行者預(yù)防用藥的對比[32]Table 1 Comparison of traveler’s drugs for malaria prophylaxis recommended by CDC[32]

瑞士對瘧疾高流行區(qū)采取普遍預(yù)防措施，中-低流行區(qū)采取必要時緊急治療（stand-by emergency treatment, SBET）。對 2002—2012年的相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，普遍預(yù)防方案使用率逐漸降低，代之以SBET。在普遍預(yù)防用藥方面，甲氟喹的使用逐漸被阿托伐醌-氯胍替代，而在SBET方面，阿托伐醌-氯胍逐漸被蒿甲醚+本芴醇替代[33]。丹麥國際旅行醫(yī)學(xué)中心研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐醌-氯胍與氯喹+氯胍相比，對短期旅行者（平均17.5 d）的預(yù)防效果相當(dāng)，阿托伐醌-氯胍組中501人只有1例發(fā)病，氯喹+氯胍組507人中有3例發(fā)病，但阿托伐醌-氯胍組的不良反應(yīng)明顯降低（12% vs.20%，P=0.001）[34]。

按照我國《抗瘧藥使用規(guī)范》，在惡性瘧和間日瘧混合流行地區(qū)，可每月1次口服磷酸哌喹600 mg（睡前服），連用不超過4個月，再次預(yù)防服藥應(yīng)間隔2～3個月。在單一間日瘧流行地區(qū)，每7～10 d口服磷酸氯喹300 mg（睡前）[35]，作為抑制性預(yù)防措施，一般藥物應(yīng)在進入流行區(qū)前開始使用，離開流行區(qū)繼續(xù)用藥一段時間。但上述規(guī)范并未解決長期生活在流行區(qū)人群的預(yù)防問題和特殊人群的用藥選擇問題。

3.5 長期預(yù)防用藥 美國CDC將行程超過6個月定義為長期旅行者，相比短期旅行者，長期旅行者的用藥需要更多的考慮藥物依從性和不良反應(yīng)問題。派駐瘧疾流行區(qū)的維和部隊和其他任務(wù)部隊一般來自非流行區(qū)，部署期為8～12個月，服藥依從性良好，基線人口學(xué)和行為學(xué)資料一致性高，便于隨訪，是研究長期預(yù)防服藥的良好樣本。由于藥物可及性的原因，我軍各批次維和部隊瘧疾預(yù)防用藥方案不盡相同。2004—2005年饒本強等[36]統(tǒng)計多國駐利比里亞的5個分隊的不同預(yù)防方案，發(fā)現(xiàn)使用甲氟喹、氯喹、雙氫青蒿素、氯喹聯(lián)合氯胍進行預(yù)防后的發(fā)病率分別為0%、54.4%、23.0%及41.0%、23.4%。2006年赴利比里亞維和醫(yī)療分隊選用防瘧片三號（磺胺多辛+磷酸哌喹）及雙氫青蒿素交替服用[37]。2009年利比里亞維和醫(yī)療分隊每隔2周服用雙氫青蒿素-哌喹[38]，均起到了100%的預(yù)防效果。駐南蘇丹3支維和分隊初期均采用雙氫青蒿素預(yù)防，部署至3個月時感染率在6.7%～10.5%，后期調(diào)整為雙氫青蒿素-哌喹或甲氟喹，復(fù)查感染率逐漸降至1.7%～5.8%，提示單用青蒿素類預(yù)防效果差[39]。2010年赴利比里亞維和運輸及工兵分隊使用安立康（雙氫青蒿素-哌喹+甲氧芐啶）每月2次，任務(wù)期間發(fā)病率為5.44%，同期采用不服藥綜合預(yù)防手段的醫(yī)療分隊無人發(fā)病，此差異可能與不同分隊任務(wù)性質(zhì)差異導(dǎo)致在外暴露機會不同有關(guān)[40]。赴剛果（金）維和醫(yī)療分隊采用防瘧片三號和雙氫青蒿素交替服用的方法，任務(wù)期內(nèi)感染率達(dá)90.70%，而發(fā)病率為6.98%，同批次瑞典、南非分隊使用甲氟喹預(yù)防，發(fā)病率為12.29%，同樣來自流行區(qū)的塞內(nèi)加爾分隊使用氯喹+氯胍預(yù)防，發(fā)病率為18.57%[41]。值得一提的是，除了藥物預(yù)防外，綜合預(yù)防手段也非常重要，以2008年赴利比里亞維和工兵分隊為例，在嚴(yán)格采取徹底殺滅媒介、避免叮咬等措施后，對照研究發(fā)現(xiàn)，每周服用氯喹組發(fā)病率（6/96）與未服藥組（4/96）無顯著差異[42]。

阿富汗80%～90%的瘧原蟲為間日瘧，意大利軍隊在參與國際安全援助部隊部署期間廣泛使用甲氟喹作為預(yù)防用藥，共有3575人次規(guī)律服藥，占總兵力的61.90%，僅有1例回國后發(fā)病，同期曾到阿富汗旅行的平民有21人發(fā)病[43]。部署在東帝汶的澳大利亞維和部隊2010年曾開展一項隨機對照研究，分別使用他非諾奎和甲氟喹作為治療用藥，2組均沒有臨床癥狀病例發(fā)生，原蟲血癥發(fā)生率分別為0.9%（4/492）和0.7%（1/162）。由于甲氟喹有較大的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致操作精密機械和致命武器的軍人發(fā)生事故，美軍于2003年開始禁止相關(guān)崗位人員使用其作為預(yù)防用藥，可供替換的藥品包括多西環(huán)素、氯喹、伯氨喹和阿托伐醌-氯胍。其中，在間日瘧為主的流行區(qū)首選伯氨喹[44]。

4 存在問題

4.1 耐藥 全球各地主要流行的瘧原蟲種類不同，其中非洲區(qū)域主要流行惡性瘧原蟲，占估計瘧疾病例總數(shù)的99.7%，東南亞占62.8%、東地中海占69.0%、西太平洋占71.9%。而美洲區(qū)域以間日瘧原蟲為主，占病例總數(shù)的74.1%[14]。除巴拿馬地峽以西的中北美和加勒比海地區(qū)外，對氯喹耐藥的惡性瘧原蟲遍及全球，主要集中在撒哈拉沙漠以南的非洲。對氯喹耐藥的間日瘧原蟲局限在巴布亞新幾內(nèi)亞和印度尼西亞，對甲氟喹耐藥的惡性瘧主要分布在東南亞，包括泰緬、泰柬邊境，柬埔寨西部，緬甸東部靠近中緬邊境地區(qū)，老緬邊境，以及越南南部[45]。因此，在上述地區(qū)，應(yīng)避免使用包含氯喹和甲氟喹的預(yù)防用藥方案。

近年來，以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療（artemisinin-based combination therapy, ACT） 是瘧疾控制工作取得成功的關(guān)鍵因素，對保護青蒿素的有效性十分重要。2010—2017年進行的多項研究表明，ACT仍然有效，大湄公河次區(qū)域以外的總體有效率超過95%。在疫情最為嚴(yán)重的非洲，迄今尚無對青蒿素（部分）耐藥性的報告。但4個大湄公河次區(qū)域國家已報告出現(xiàn)多藥耐藥，包括對青蒿素和對復(fù)方制劑中的其他成分耐藥[24]。青蒿素類耐藥的定義為：采用青蒿琥酯單藥治療或ACT后瘧原蟲的清除延遲，即部分耐藥。鑒于單用青蒿素類口服藥物的單藥療法是導(dǎo)致青蒿素類藥物出現(xiàn)耐藥的主要因素之一，WHO建議流行區(qū)國家采取有效措施，停止使用青蒿素類單藥口服療法[46]，推廣ACT方案。越南國家森林公園對于護林員采用雙氫青蒿素-哌喹+伯氨喹的預(yù)防方案取得了良好效果[47]。在ACT的選擇中，還應(yīng)考慮中南半島部分地區(qū)甲氟喹耐藥的問題。

在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，作為IPTp的主要藥物，磺胺多辛-乙胺嘧啶的敏感性正在下降[48]，同時，由于其抗葉酸的作用，增加了胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險，因此妊娠婦女需要補充葉酸，而這又降低了藥物的抗瘧作用。為減少不必要的藥物暴露，降低耐藥風(fēng)險，孕期間歇篩查和治療可能是更好的選擇，但篩查試驗靈敏性偏低，使該方案的應(yīng)用受到了很大限制[49]。

4.2 依從性 無論是對于旅行者還是流行區(qū)居民，藥物依從性都是影響預(yù)防效果的重要因素。影響依從性的因素包括對預(yù)防用藥重要性的認(rèn)知和藥物不良反應(yīng)。對于歐美國家而言，祖先來自流行區(qū)而長期居住在歐美的第一、二代移民回原籍探親者，由于來自流行區(qū)的獲得性免疫已經(jīng)減弱，因此感染風(fēng)險較高[45]。但這一部分人群往往認(rèn)為其來自流行區(qū)而不須要服藥，其他旅行者也經(jīng)常因為受到當(dāng)?shù)鼐用褫^低的發(fā)病率這一現(xiàn)象影響而中斷用藥，事實上，旅行者的感染率和當(dāng)?shù)鼐用癜l(fā)病率往往不相關(guān)[50]。尼日利亞開展的一項調(diào)查顯示，高達(dá)60.4%的妊娠婦女和45.8%的5歲以下兒童母親不了解瘧疾預(yù)防相關(guān)知識[51]。而消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等藥物不良反應(yīng)，則是在多項預(yù)防用藥的臨床研究中，已充分知情同意的受試者中斷用藥的主要因素[14]。

5 研究進展

他非諾奎是一種8-氨基喹啉類藥物，2018年剛剛被美國FDA批準(zhǔn)用于間日瘧的治療和瘧疾預(yù)防[52]，目前已經(jīng)被美國CDC列入旅行者用藥的推薦方案。其半衰期長達(dá)17 d，對惡性瘧和間日瘧均有預(yù)防作用。加納的一項隨機對照試驗顯示，劑量為200 mg/周的他非諾奎可以達(dá)到86%的保護率[53]。加蓬開展的另一項隨機對照試驗中，所有受試者在基線均接受鹵泛群治療，隨后服用11周他非諾奎或安慰劑，血涂片陽性率分別為0/84和14/82[54]。一項泰國軍隊的對照研究顯示，每月1次400 mg劑量的他非諾奎對預(yù)防間日瘧原蟲感染的保護率為96%，而對惡性瘧原蟲可達(dá)100%[55]。該藥對瘧原蟲全生命周期均有作用，可以殺滅肝細(xì)胞內(nèi)期休眠子，能夠預(yù)防間日瘧的復(fù)發(fā)[56]，主要的不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、腎小球濾過率降低以及消化道反應(yīng)，與伯氨喹一樣，本藥不能用于G6PD缺乏患者[57]。

二氫乳清酸脫氫酶是一個新發(fā)現(xiàn)的治療靶點。目前正在研究的以三唑并嘧啶為基團的二氫乳清酸脫氫酶選擇性抑制劑DSM265主要針對惡性瘧，其新一代制劑DSM421具有更好的可溶性和更慢的體內(nèi)清除率，可以單劑每周服用1次用于惡性瘧和間日瘧的預(yù)防[58]。JPC-3210是一種新的2-氨甲基苯酚類藥物，體外和動物實驗證實對多耐藥惡性瘧原蟲有效，細(xì)胞毒性低，蛋白結(jié)合率高達(dá)97%，口服生物利用度高，半衰期長，是一種具有潛力的新藥。

維生素D在天然免疫和獲得性免疫中均起到重要作用。動物實驗顯示，口服補充維生素D可以通過減輕炎癥反應(yīng)、修復(fù)血腦屏障而明顯改善腦型瘧疾的癥狀，降低病死率[59]。

殺滅配子體對于預(yù)防從人到蚊的傳播過程非常重要。馬里的一項臨床研究表明，給無癥狀、血涂片可見配子體的惡性瘧原蟲血癥者加用單劑伯氨喹或3 d亞甲藍(lán)后，100%的配子體被殺滅[60]。

6 總 結(jié)

由于藥物不良反應(yīng)、敏感性、用藥便利性、成本等多方面原因，目前尚無一個理想的可長期大規(guī)模使用的預(yù)防藥物或方案。近年來，瘧疾發(fā)病率的下降，很大程度上是因為以IRS和ITNs為核心的媒介生物控制措施的推廣。在瘧疾藥物預(yù)防層面，一方面，要加大新的藥物研發(fā)力度，特別是從開發(fā)新的作用位點、改善藥代動力學(xué)特征以減少服藥次數(shù)、降低不良反應(yīng)、提高耐藥屏障等角度入手；另一方面，應(yīng)充分利用現(xiàn)有藥物，通過臨床研究摸索最佳用藥組合和使用方法，達(dá)到避免耐藥、提升保護效率的目的。