兒童門靜脈高壓癥研究進展

徐志強，張 敏

門靜脈高壓癥（portal hypertension, PHT）簡稱門脈高壓癥或門脈高壓，是指由多種病因所致門靜脈系統(tǒng)的血流受阻和（或）血流量增加、血管舒縮功能異常，引起門靜脈及其屬支的壓力明顯增高，最終導致脾大、門腔側支循環(huán)形成和開放、胃食管靜脈曲張破裂出血、腹水以及肝性腦病等臨床表現(xiàn)，是一種血流動力學異常綜合征。因此，PHT不是一種單一疾病，而是一組臨床綜合征表現(xiàn)。兒童PHT根據(jù)病因不同分為肝硬化性PHT和非肝硬化性PHT，雖然發(fā)病率較低，但可以引起胃食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。

1 門靜脈壓力測定

由于直接測定門靜脈壓力的難度較大，臨床上常采用肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）代表門靜脈壓力。HVPG 為肝靜脈楔入壓與游離肝靜脈的壓力差，球囊堵塞法是目前較為精確的測定方法，HVPG正常范圍是3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]，超過10 mmHg 即可診斷為PHT[2]。當HVPG＞12 mmHg時，成人患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張的可能性較大；＞20 mmHg是有效的預后不良預測因子，其出血和死亡風險增加5倍[3]。但是兒童患者與成人患者不同，HVPG不能準確預測其PHT并發(fā)癥的風險，HVPG與肝纖維化程度、靜脈曲張及出血無顯著相關性[4]。

2 分類和病因

PHT根據(jù)病因不同和壓力來源的解剖部位不同有2種分類方法。根據(jù)病因可分為肝硬化性門靜脈高壓癥（cirrhotic portal hypertension, CPH）和非肝硬化性門靜脈高壓癥（non-cirrhotic portal hypertension, NCPH）。成人由各種病因所致的肝硬化引起的CPH占90%左右，NCPH僅占約10%，兒童約各占50%[5-7]。根據(jù)壓力來源的解剖部位，PHT可分為肝前性、肝內(nèi)性（竇前性、竇性、竇后性）及肝后性（見表1）。

3 發(fā)病機制

PHT因其病因復雜，形成機制尚不明確，目前公認的主要有3大學說，即“前向血流學說”“后向血流學說”和“液遞物質(zhì)學說”。

3.1 前向血流學說 認為內(nèi)臟高動力血液循環(huán)是門脈高壓發(fā)生和維持的一個重要因素，當持續(xù)性門靜脈高壓時，脾靜脈壓力增高，使脾靜脈增寬，代償性脾功能亢進。為暫時緩解門靜脈壓力，使平時閉合的門-腔系統(tǒng)間的交通支重新開放，與腔靜脈系統(tǒng)之間形成側支循環(huán)，使門靜脈血流入腔靜脈，最后回流至心臟，隨著肝硬化病情進展，門靜脈壓力持續(xù)增高，使血容量增加、外周動脈擴張，在2者的作用下，啟動高動力循環(huán)狀態(tài)，而其是門靜脈高壓持續(xù)的關鍵。

3.2 后向血流學說 認為肝小葉病變使門靜脈血流進入小葉中央靜脈受阻。肝竇是相鄰肝板之間的腔隙，是肝小葉內(nèi)血液流通的管道，因肝竇的通透性較大，有利于肝細胞與血流之間進行物質(zhì)交換，且肝竇內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有一狹窄間隙，稱竇周間隙（Disse腔），是肝細胞與血漿之間進行物質(zhì)交換的場所，當炎癥等致病因素長期刺激時，肝細胞變性、壞死及纖維組織增生，假小葉形成，結締組織增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，且假小葉壓迫小葉下靜脈使肝竇內(nèi)血液流出受阻，并且肝內(nèi)肝動脈小分支與門靜脈小分支形成異常吻合支，這些竇前性、竇性、竇后性的原因，使門靜脈血液回流受阻，從而加重門靜脈系統(tǒng)壓力，促進門靜脈高壓的形成。

3.3 液遞物質(zhì)學說 認為肝功能下降導致肝臟對內(nèi)臟及外周血管活性物質(zhì)的滅活能力下降，并且隨著側支循環(huán)的建立，部分因子隨側支循環(huán)無法進入肝臟滅活，而這部分無法滅活的液遞物質(zhì)因子在體內(nèi)不斷增多，使液遞物質(zhì)濃度異常增加，引起正常血管收縮和舒張之間的生理平衡被打破，導致全身及內(nèi)臟血流動力學異常，使得體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)發(fā)生一系列改變，比如內(nèi)臟血流量增加、肝內(nèi)血管阻力增加等[8]。

4 診 斷

4.1 PHT診斷 PHT臨床表現(xiàn)差異較大，輕者僅為輕度脾大、脾功能亢進和食管胃靜脈曲張；重者可出現(xiàn)食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水及肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。臨床上可根據(jù)血常規(guī)（如WBC、PLT減少）、影像學（如脾大、門靜脈增寬、門靜脈系統(tǒng)側支循環(huán)形成）及內(nèi)鏡檢查（如食管胃靜脈曲張）初步判斷有無PHT。近年來，各種無創(chuàng)診斷技術也被嘗試應用于PHT的診斷，基于簡單血液指標的模型如APRI（AST與PLT比值指數(shù)）及FIB-4（基于年齡、ALT、AST及PLT的纖維化指數(shù)）等，基于影像技術的肝臟或脾臟硬度測定，以及基于放射組學的HVPG預測模型[9-11]。

表1 門靜脈高壓癥疾病譜Table 1 Disease spectrum of PHT

超聲彈性成像檢測技術具有無創(chuàng)、安全且經(jīng)濟的特點[12]。通過瞬時彈性成像（transient elastography, TE）技術檢測肝硬度（1iver stiffness,LS）或采用肝臟硬度-脾臟長徑比PLT計數(shù)評分（liver-stiffness measurement-spleen diameter to platelet ratio score, LSPS）進行測量可作為無創(chuàng)識別PHT的主要方法[13]。LSPS＞2.06對于判定PHT的特異度為90%，陽性預測值＞90%[14]。一項薈萃分析顯示，TE技術測量的LS與HVPG相關性良好（r=0.783，P＜0.001），靈敏度為87.5%，特異度為85.3%，并且提出了較低的診斷PHT的臨界值（13.6～18.0 kPa），從而使假陰性結果減少且靈敏度增加，實現(xiàn)早期識別PHT[15]。但TE技術受肥胖、肋間隙狹窄或腹水的影響，患者酒精、食物攝入、轉氨酶、膽汁淤積等影響因素則會增加LS值，影響其準確性，進而導致對PHT的估計過高[16]。另外，HVPG＞10～12 mmHg時，LS和HVPG的相關性明顯下降，限制了LS用于PHT評估。在點剪切波成像技術中，德國西門子公司的Virtual Touch被定義為聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging, ARFI）技術，診斷臨界值為2.17 kPa[17]，能夠較可靠地預測PHT。

4.2 判斷PHT的病因及類型 對于PHT患者，應結合病史，癥狀，體征，生化、病原、免疫學、銅藍蛋白、遺傳病相關基因等實驗室檢查，以及影像學及病理學檢查，對引起PHT的具體病因做出診斷并大致判斷其類型。肝硬化所致的竇性PHT患者，多伴有明顯肝臟合成功能障礙的表現(xiàn)，如血清ALB水平降低、膽紅素水平升高及PT延長等。相反，NCPH如肝（竇）前性或肝（竇）PHT患者，通常無明顯肝臟合成功能障礙，因而其血清ALB、膽紅素及PT水平多無明顯變化[18]；其中肝（竇）后性PHT患者多伴有肝臟增大。對兒童患者須重點關注先天遺傳代謝類肝病和肝血管類疾病。

4.2.1 先天性肝纖維化 先天性肝纖維化（congenital hepatic fibrosis, CHF）屬非硬化性、肝內(nèi)竇前性PHT，因PHT纖維囊蛋白的常染色體隱性多囊性腎病基因突變而引起的先天遺傳性疾病[19]，其特征在于小葉間膽管發(fā)育障礙，膽管板畸形及膽管系統(tǒng)結構重塑，肝內(nèi)門靜脈分支異常和門靜脈進行性纖維化、PHT為主要表現(xiàn)，多數(shù)患者可伴 Caroli綜合征（Caroli’s syndrome, CS）或遺傳性多囊腎病，包括常染色體顯性遺傳性多囊腎病和常染色體隱性遺傳性多囊腎病，50%患者因門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血死亡，肝功能衰竭罕見[20]。CHF可分為門脈高壓型、膽管炎型、門脈高壓和膽管炎混合型和隱匿型。CHF主要臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓。合并CS時伴反復發(fā)作的發(fā)熱、黃疸、上腹痛等；合并多囊腎者可出現(xiàn)尿毒癥。患者肝腫大而質(zhì)地堅硬，常伴隨肝腎囊性疾病，但肝功能代償良好。ALT和AST水平一般不升高，如升高則表明存在肝細胞損傷[21]，肝臟病理及基因檢測可明確診斷。

4.2.2 特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥 特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH）是一種罕見的肝臟血管疾病，亦可稱為特發(fā)性門靜脈高壓，病因主要集中在免疫、感染、藥物或毒物、遺傳、促血栓或高凝等方面[22]。其特點是肝內(nèi)門靜脈高壓，無肝硬化或者其他肝臟疾病以及門靜脈、肝靜脈血栓的表現(xiàn)。INCPH主要臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓、脾大或巨脾以及脾功能亢進。而肝損傷、腹水以及肝性腦病較少見。

4.2.3 肝外門靜脈阻塞 肝外門靜脈阻塞（extrahepatic portal vein obstruction, EHPVO）是指門靜脈主干及由主干延伸到分支的靜脈阻塞的肝血管性疾病[23-24]，伴或不伴有肝內(nèi)門靜脈分支、脾臟或腸系膜上靜脈的栓塞，而肝功能保持較好，常在兒童期發(fā)病，是NCPH的重要原因。EHPVO不僅包括血栓阻塞，還包括腫瘤壓迫，門靜脈先天性畸形等多種病因。EHPVO易感因素可分為血管腔內(nèi)（血栓前狀態(tài)），血管壁（損傷、炎癥、浸潤）或血管外[25]。少數(shù)患者繼發(fā)于門靜脈狹窄、閉鎖或發(fā)育不全等異常。兒童患者與成人患者的病因有所不同，兒童EHPVO約70%是特發(fā)性的，凝血酶原基因突變（G20201A）和亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏癥（C677T）也常見；成人EHPVO常見病因是原發(fā)性骨髓增生性疾?。ㄓ谢驘oJAK2突變）與門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis,PVT）[26]。

4.2.4 門靜脈血栓形成 PVT是指各種原因所致門靜脈主干和（或）門靜脈左右分支靜脈內(nèi)的血栓形成，伴或不伴腸系膜上、下靜脈，脾靜脈血栓的肝血管疾病[26]，可造成管腔部分或完全性阻塞?？梢娪谌魏文挲g段，多為肝硬化或惡性腫瘤患者。PVT的病因復雜，約1/3成人PVT繼發(fā)于肝硬化或肝癌；嬰幼兒PVT多繼發(fā)于先天性門靜脈閉鎖、臍靜脈炎和闌尾炎等，常發(fā)展為EHPVO。PVT機制與病因有關，主要包括血管內(nèi)皮細胞損傷或畸形、血流緩慢及高凝狀態(tài)。彩色超聲、無創(chuàng)肝臟彈性測定、CT血管造影術、門靜脈直接或間接造影可明確診斷，而磁共振血管造影術對于門靜脈系統(tǒng)評價更準確，敏感度和特異度更高。

4.2.5 肝結節(jié)性再生性增生 肝結節(jié)性再生性增生是一種慢性非硬化性肝臟疾病，臨床常表現(xiàn)為竇前性或竇性PHT[27-28]，并常伴有免疫病等系統(tǒng)性疾??；組織病理特征為肝實質(zhì)內(nèi)肝細胞結節(jié)形成，但炎癥反應輕微。因其臨床少見，故常被誤診為肝硬化。成人患者性別比例無明顯差別，也可發(fā)生于兒童[29-30]。病因和發(fā)病機制尚不清楚，一般認為與肝實質(zhì)內(nèi)微循環(huán)障礙有關，是肝臟對血流分布異常的一種非特異性適應性改變，這種病理改變的基礎是門靜脈的末級分支閉塞和減少，血管內(nèi)皮損傷，血供減少部位肝細胞萎縮，而血供正常的部位肝細胞增生，形成無纖維分隔的再生結節(jié)，彌漫累及小靜脈，導致該病[31]。門靜脈系統(tǒng)的阻塞或微血栓是NRHL的基本病理改變。

4.2.6 門靜脈海綿樣變性 門靜脈海綿樣變性（cavernous transformation of the portal vein, CTPV）可引起肝前性PHT，多見于兒童。門靜脈主干和（或）其分支慢性部分性或完全性阻塞后，在門靜脈周圍形成許多向肝性擴張迂曲的側支循環(huán)，在大體標本切面和影像學檢查時呈海綿狀血管瘤改變。病因主要考慮為門靜脈先天性發(fā)育異常、門靜脈感染和門靜脈血栓形成。另外，脾臟切除、門腔靜脈分流術、膽道自發(fā)性穿孔、寄生蟲感染、肝膿腫及非霍奇金淋巴瘤等也與門靜脈血栓形成有關。幾乎所有CTPV 患兒均有脾大、脾亢癥狀。大部分患兒同時伴食管胃底靜脈曲張等，當曲張的靜脈發(fā)生破裂時可出現(xiàn)嘔血、黑便、腹痛等，因側支循環(huán)建立的不完善，出血量大，有長期反復出血、治療后再出血的趨勢。

4.2.7 戈謝病 戈謝病（Gaucher’s disease, GD）導致PHT的主要機制是由于脾腫大導致血流量增加，因此，PHT多為肝前性。當病情進展到肝纖維化、肝硬化時，血流阻力增加，其PHT屬于竇性。GD是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病[32]，其基因突變位點是染色體1q21。由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變所致其活性缺乏導致其底物葡萄糖苷脂在肝臟、脾臟、骨骼、腦、肺等器官的巨噬細胞溶酶體內(nèi)貯積，形成典型的貯積細胞（即“戈謝細胞”），進而使受累組織器官出現(xiàn)病變。根據(jù)有無神經(jīng)系統(tǒng)病變分為兩大類共3型（1型為非神經(jīng)病變型，2型為急性神經(jīng)病變型，3型為慢性／亞急性神經(jīng)病變型）。其中1型主要累及內(nèi)臟和骨骼，并不累及神經(jīng)系統(tǒng)。肝脾腫大是最常見表現(xiàn)，而肝功能損傷相對較輕。GD患者肝臟長期受累，嚴重者可進展為肝硬化、PHT、肝細胞癌、肝功能衰竭等，常提示預后不良[33]。

4.2.8 肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS）又稱肝小靜脈閉塞癥，是以肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞損傷導致管腔狹窄或閉塞，從而引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓為特征的肝臟血管性疾病，臨床表現(xiàn)主要為肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水和肝臟腫大。按病因分為以下3類[34]。①吡咯生物堿相關HSOS：與食用含有吡咯生物堿的中草藥相關，如菊科的土三七、千里光，紫草科的天芥菜，豆科的豬屎豆等，服用后可能會導致嚴重的HSOS，其中因服用土三七導致的HSOS占50.0%～88.6%[35]。②造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）相關HSOS：移植前預處理方案使用大劑量化療藥物及放療通常是其直接原因。③其他病因不明的HSOS，大多與使用化療藥物有關。常見藥物有：環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤等。

4.2.9 布加綜合征 布加綜合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）亦屬于NCPH，是指由于肝靜脈主干和（或）下腔靜脈肝段的阻塞或狹窄而形成門靜脈高壓的一種綜合征[36]。作為一種肝臟血管異常的疾病，BCS是臨床表現(xiàn)為肝靜脈流出道梗阻的各種異質(zhì)性疾病的綜合體。梗阻的部位可以定位于從小肝靜脈一直到下腔靜脈與右心房連接處[37]。BCS按解剖分為3個類型：肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型[38]。BCS的臨床表現(xiàn)復雜，有時起病隱匿診斷困難，如突然出現(xiàn)腹水伴有肝臟體積增大及上腹部疼痛，肝功能損傷不嚴重但腹水蛋白含量較高時，應懷疑本病。BCS患者的肝生化及腹水等檢查沒有明顯特異性，因此影像學對BCS的診斷有著特殊優(yōu)勢。診斷困難者可行肝穿刺活組織檢查[39]。

5 治 療

5.1 原發(fā)病的病因治療 對于PHT病因明確患兒，應及時給予針對原發(fā)病的病因治療，例如：對乙型肝炎患兒采用恩替卡韋抗病毒治療；自身免疫性肝炎酌情使用激素治療；代謝性肝病如Wilson’s病或血色病給予驅(qū)銅或驅(qū)鐵治療。EHPVO等血管源性PHT或血管畸形可行手術矯正或介入治療，也可行外科手術：Rex（腸系膜上-門靜脈分流術）手術、改良Rex（胃冠狀靜脈或脾靜脈或小腸靜脈或腸系膜下靜脈與門靜脈左支分流；或門靜脈右支分流）手術、Warren（遠端脾-腎分流）手術。易栓癥、血栓性予抗凝治療。

5.2 對癥支持治療 CPH通常肝功能損害明顯，而NCPH肝臟基礎尚可。對于PHT患兒進行對癥支持治療：肝硬化低蛋白者補蛋白，腹水者利尿，肝性腦病者脫氨、防治腦水腫，感染者抗感染，并發(fā)EVB者止血。EVB的防治包括：①預防首次EVB（一級預防）；②控制急性EVB；③預防再次EVB（二級預防）；④改善肝功能儲備；⑤非選擇性β-受體阻斷劑降低門脈壓力；⑥經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術；⑦胃鏡下止血、套扎、硬化劑治療等。

5.3 外科手術、肝移植 外科手術目的主要是緩解門靜脈壓力，治療EVB和糾正脾功能亢進等，可行門奇靜脈斷流術或分流術、選擇性賁門周圍血管離斷術聯(lián)合脾切除術等。發(fā)展至終末期肝病后行原位肝移植是惟一有效的方法。

6 小 結

PHT病因復雜，病理生理改變多樣，臨床表現(xiàn)各異。臨床上應及時識別有無PHT并正確區(qū)分其類型，從明確病因入手，在及時給予病因治療的基礎上，根據(jù)其表現(xiàn)、特點及嚴重程度，針對主要病理生理環(huán)節(jié)選擇科學合理的治療手段進行治療，以減少相關并發(fā)癥，提高患者的生存率和生存質(zhì)量。