階梯式管理對(duì)院外晚期肝細(xì)胞癌患者服用侖伐替尼的影響

安林靜，張 昕，黃加干，郝莉燕，黃 順，沙花燕，楊 瀅，王亞?wèn)|，周渝霞

全球年新發(fā)肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者約85萬(wàn)例，我國(guó)占55.4%[1]。在我國(guó)，HCC的年死亡人數(shù)達(dá)42.2萬(wàn)，病死率為90.6%[1]。70%以上的HCC患者確診時(shí)已處于疾病晚期，缺少有效治療，預(yù)后差[2-3]。侖伐替尼是繼索拉非尼之后的又一種治療晚期HCC的一線(xiàn)用藥，改變了晚期HCC患者的治療。其引起的相關(guān)肝性腦病備受關(guān)注[4-5]，是影響晚期HCC患者，尤其是院外晚期HCC患者停用侖伐替尼的重要因素。階梯式護(hù)理管理是院內(nèi)有效護(hù)理的院外延伸，非常適用于院外晚期腫瘤患者的管理[6]。借鑒前期索拉非尼治療HCC相關(guān)不良反應(yīng)管理經(jīng)驗(yàn)[7]，建立院外晚期HCC患者服用侖伐替尼治療的新型階梯式護(hù)理管理，以期減少因侖伐替尼相關(guān)肝性腦病中斷或終止治療事件，實(shí)現(xiàn)晚期HCC患者長(zhǎng)期生存?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年12月—2018年12月，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝臟腫瘤中心收治的60例進(jìn)展期HCC患者為研究對(duì)象。依據(jù)HCC巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)放射影像學(xué)確診為HCC的患者凡具備以下任一項(xiàng)即確診為進(jìn)展期HCC：①有血管侵犯；②有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③有肝外轉(zhuǎn)移[8]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]至少有1個(gè)能測(cè)量的靶病灶的進(jìn)展期HCC患者；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）評(píng)分＜2；③Child-Pugh A 或 B，且血膽紅素＜51.3 μmol/L，ALT及AST水平為5倍正常值以?xún)?nèi)；④空腹血氨＜40 μmol/L；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①終末期肝硬化（Child-Pugh C）；②共存其他惡性腫瘤。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 階梯式護(hù)理管理以問(wèn)題為中心，以多學(xué)科護(hù)理管理為要義，以效果評(píng)估為重點(diǎn)，形成規(guī)范推廣應(yīng)用，是程序護(hù)理的發(fā)展。

本研究采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者按1∶1的比例分為階梯式護(hù)理管理組（n=30）和家庭管理組（n=30）。所有患者均接受侖伐替尼標(biāo)準(zhǔn)治療（8 mg/次，口服，1次/d）滿(mǎn)12周。侖伐替尼相關(guān)肝性腦病評(píng)價(jià)參照NCI-CTCAE version 3.0標(biāo)準(zhǔn)[11]和肝硬化肝性腦病診療指南[12]。治療12周內(nèi)每天測(cè)1次血壓和2次神經(jīng)認(rèn)知功能，每周檢查1次血氨，血常規(guī)，尿蛋白和血生化，每8周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT掃描或MRI。主要終點(diǎn)是進(jìn)展期HCC患者接受侖伐替尼治療12周內(nèi)發(fā)生顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy, OHE）而中斷或終止治療事件；考慮觀(guān)察時(shí)間略短難觀(guān)察出主要終點(diǎn)的差異性，設(shè)立次要終點(diǎn)，包括發(fā)生隱匿性肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy,MHE），首次出現(xiàn)肝性腦病時(shí)間和侖伐替尼劑量調(diào)整。

1.2.1 構(gòu)建階梯式護(hù)理管理 多學(xué)科護(hù)理管理團(tuán)隊(duì)由1名腫瘤科專(zhuān)家，1名肝病專(zhuān)家，1名心理醫(yī)師及4名臨床護(hù)師組成。階梯式護(hù)理管理步驟：評(píng)估、制定方案目標(biāo)、選擇方法和策略、制定方案組成部分、規(guī)劃實(shí)施和評(píng)估干預(yù)。以微信視頻、語(yǔ)音、文字和圖片完成閉合環(huán)院外晚期HCC患者服用侖伐替尼相關(guān)肝性腦病護(hù)理管理，具體流程如圖1所示。

圖1 階梯式護(hù)理管理流程Figure 1 Flow chart of step-wise nursing management

1.2.2 神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)定 Stroop APP[13]是被廣泛接受的開(kāi)放神經(jīng)認(rèn)知功能軟件，可通過(guò)記錄識(shí)別彩色字段和書(shū)寫(xiě)顏色之間的干擾反應(yīng)時(shí)間評(píng)估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性，進(jìn)而評(píng)價(jià)患者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙程度，確定肝性腦病程度。管理護(hù)士協(xié)助每位參加本研究的階梯式護(hù)理管理組患者手機(jī)安裝Stroop APP，并對(duì)患者及其家屬進(jìn)行2次模擬培訓(xùn)，使其熟練掌握該軟件的使用規(guī)范，確保測(cè)試結(jié)果真實(shí)有效。患者使用該軟件進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)定，2次/d。測(cè)定后將結(jié)果截屏，由患者或家屬通過(guò)微信發(fā)給管理護(hù)士。然后再由管理護(hù)士將測(cè)試結(jié)果提交多學(xué)科護(hù)理管理團(tuán)隊(duì)進(jìn)行判斷、分析。

1.2.3 干預(yù)策略 多學(xué)科護(hù)理管理團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者臨床及測(cè)試信息評(píng)估患者是否發(fā)生肝性腦病，根據(jù)肝性腦病級(jí)別給出相應(yīng)護(hù)理干預(yù)措施。再由管理護(hù)士通過(guò)微信傳遞給患者或家屬，指導(dǎo)患者或家屬完成護(hù)理干預(yù)，并進(jìn)行結(jié)果評(píng)估。

侖伐替尼劑量調(diào)整：根據(jù)侖伐替尼相關(guān)肝性腦病級(jí)別調(diào)整劑量。Ⅰ級(jí)肝性腦?。ㄟB續(xù)2 d Stroop APP測(cè)試結(jié)果為MHE），侖伐替尼劑量不調(diào)整，給予肝性腦病一級(jí)預(yù)防；Ⅱ級(jí)肝性腦病，給予肝性腦病一級(jí)預(yù)防后仍連續(xù)3 d Stroop APP測(cè)試結(jié)果為MHE時(shí)，侖伐替尼劑量改為4 mg，1次/d，待毒性反應(yīng)恢復(fù)到0～Ⅰ級(jí)MHE，恢復(fù)侖伐替尼劑量8 mg，1次/d；Ⅲ級(jí)肝性腦?。∣HE）停用侖伐替尼，及時(shí)給予肝性腦病二級(jí)預(yù)防，待毒性反應(yīng)恢復(fù)到Ⅰ～Ⅱ級(jí)MHE再恢復(fù)侖伐替尼劑量 4 mg，1次/d。

肝性腦病一級(jí)預(yù)防[12]：重點(diǎn)是治療肝臟原發(fā)疾病及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，指導(dǎo)患者，少食多餐，避免攝入過(guò)量高蛋白飲食，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少氨的吸收，給予乳果糖15～30 ml，2～3次/d，以每天2～3次軟便為宜。肝性腦病二級(jí)預(yù)防[12]：重點(diǎn)是對(duì)患者及其家屬做好健康教育，告知OHE特別是MHE的潛在危害，并使其了解肝性腦病的誘因，控制血氨升高及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。

Ⅰ級(jí)肝性腦病給予肝性腦病一級(jí)預(yù)防；Ⅱ級(jí)肝性腦病給予肝性腦病一級(jí)預(yù)防聯(lián)合調(diào)整侖伐替尼劑量；Ⅲ級(jí)肝性腦?。∣HE）停用侖伐替尼聯(lián)合肝性腦病二級(jí)預(yù)防，實(shí)施“三防三護(hù)”。三防即防走失，防傷人，防自殘；三護(hù)即床檔，約束帶（家屬簽知情同意后），乒乓球手套，密切觀(guān)察患者性格和行為，意識(shí)和神志，神經(jīng)精神癥狀及體征改變。病情發(fā)生惡化時(shí)及時(shí)送醫(yī)院搶救治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 23.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 患者入組前血氨水平均正常，無(wú)肝性腦病病例。階梯式護(hù)理管理組和家庭管理組患者男女比例分別為2.0∶1和2.3∶1。疾病特征如：總膽紅素，Child-Pugh分級(jí)，HCC病因，血氨和ECOG PS評(píng)分均衡，慢性乙型肝炎患者占比分別為70.0%和66.7%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。詳情參見(jiàn)表1。

表1 2組晚期HCC患者基本情況Table 1 Baseline information of advanced HCC patients in 2 groups

2.2 肝性腦病發(fā)生情況 階梯式護(hù)理管理組和家庭管理組患者服用侖伐替尼12周內(nèi)肝性腦病診斷率分別為60.0%和20.0%，2組之間不同程度的肝性腦病構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.000，P=0.002）。階梯式護(hù)理管理組以發(fā)生MHE為主（53.3%），而家庭管理組僅能發(fā)現(xiàn)OHE（20.0%）。階梯式護(hù)理管理組患者血氨水平為（59.2±39.8）μmol/L，明顯低于家庭管理患者的（88.4±66.9）μmol/L（P＜0.05）。詳情參見(jiàn)表2。

表2 院外晚期HCC患者服用侖伐替尼出現(xiàn)肝性腦病情況Table 2 Incidence of hepatic encephalopathy in patients with advanced HCC taking lenvatinib out of hospitals

2.3 侖伐替尼劑量調(diào)整及停藥情況 階梯式護(hù)理管理組中18例有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙患者經(jīng)有效護(hù)理干預(yù)僅6例發(fā)展為Ⅱ級(jí)肝性腦病，對(duì)侖伐替尼服用劑量進(jìn)行調(diào)整后，2例發(fā)展為Ⅲ級(jí)肝性腦?。∣HE）停用侖伐替尼。家庭護(hù)理組中無(wú)侖伐替尼劑量調(diào)整患者。階梯式護(hù)理管理組中停止服用侖伐替尼治療患者占6.7%，93.3%的患者堅(jiān)持長(zhǎng)期服用侖伐替尼；而家庭管理組中停止服用侖伐替尼患者占20.0%，堅(jiān)持長(zhǎng)期服用侖伐替尼治療患者達(dá)80.0%。詳情參見(jiàn)表3。

3 討 論

腫瘤患者院外護(hù)理管理，尤其是晚期腫瘤患者院外護(hù)理管理一直是腫瘤護(hù)理管理干預(yù)研究的熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道給晚期腫瘤患者提供系統(tǒng)性護(hù)理管理干預(yù)如：每天2次電話(huà)詢(xún)問(wèn)，解惑，心理安撫和鼓勵(lì)等較單獨(dú)服藥治療的晚期腫瘤患者生存期明顯延長(zhǎng)[10]。侖伐替尼是治療晚期HCC的一線(xiàn)用藥，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道肝性腦病是服用該藥常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件，發(fā)生率為11%[5]，是影響晚期HCC患者，尤其是院外晚期HCC患者停用侖伐替尼的重要因素。

表3 院外晚期HCC患者服用侖伐替尼治療劑量調(diào)整情況[例(%)]Table 3 Dose adjustment of patients with advanced HCC taking lenvatinib out of hospitals[cases(%)]

本研究將院內(nèi)行之有效的防治肝性腦病的護(hù)理管理措施向院外延伸，以微信為載體建立了閉合式階梯護(hù)理管理模式。研究顯示，階梯式護(hù)理管理組具有早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病（尤其是MHE）的特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)科學(xué)有效的護(hù)理干預(yù)使OHE發(fā)生率（6.7%）明顯低于家庭管理組（20.0%）。

分析階梯式護(hù)理管理顯著優(yōu)于家庭管理的關(guān)鍵是引入智能化神經(jīng)認(rèn)知功能障礙評(píng)估軟件，患者自己或通過(guò)家屬幫助能夠輕松完成復(fù)雜的傳統(tǒng)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙評(píng)價(jià)，為極早發(fā)現(xiàn)MHE，提供幫助。其次，訪(fǎng)視護(hù)士通過(guò)微信與患者交流建立閉合式反饋環(huán)，可第一時(shí)間獲取患者使用侖伐替尼治療產(chǎn)生不良反應(yīng)的信息以及傳統(tǒng)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙評(píng)價(jià)，上傳給多學(xué)科護(hù)理管理團(tuán)隊(duì)，使多學(xué)科護(hù)理管理團(tuán)隊(duì)能夠極早發(fā)現(xiàn)MHE，并制定出科學(xué)的護(hù)理干預(yù)措施，最大限度控制不良反應(yīng)的發(fā)展，減少因OHE而中斷或停止侖伐替尼治療的病例，最大程度的延長(zhǎng)晚期HCC患者院外服用侖伐替尼的時(shí)間。同時(shí)也可以幫助患者答疑解惑和給予積極的鼓勵(lì)與心理安撫，使晚期HCC患者在院外接受侖伐替尼治療時(shí)沒(méi)有孤獨(dú)無(wú)助的感覺(jué)，這也是幫助患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療不中斷的另一重要因素。

而家庭管理組僅進(jìn)行日?？醋o(hù)，對(duì)于MHE未能及早發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)失早期給予有效護(hù)理干預(yù)和及時(shí)調(diào)整侖伐替尼劑量的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致6例患者出現(xiàn)OHE，停用侖伐替尼，同時(shí)也沒(méi)有對(duì)OHE患者給予有效的“三防三護(hù)”，造成送醫(yī)院搶救治療的6例患者中，有1例因OHE出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)精神癥狀在家跌傷。

本研究結(jié)果表明階梯式護(hù)理管理有效的利用互聯(lián)網(wǎng)，將傳統(tǒng)復(fù)雜的神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試通過(guò)Stroop APP軟件變得簡(jiǎn)單、易行地應(yīng)用到晚期肝癌院外護(hù)理管理中，是院內(nèi)護(hù)理向社區(qū)及家庭護(hù)理延伸的有益實(shí)踐；階梯式護(hù)理管理晚期HCC患者院外服用侖伐替尼治療的最大亮點(diǎn)是可及早發(fā)現(xiàn)MHE，及時(shí)給予相應(yīng)護(hù)理干預(yù)，如肝性腦病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防及臨床護(hù)理肝性腦病的“三防三護(hù)”，融入院外晚期HCC服用侖伐替尼相關(guān)肝性腦病患者家庭，有效地減少了發(fā)生OHE的病例。

本研究證實(shí)階梯式護(hù)理管理院外晚期HCC治療是延長(zhǎng)患者生存期的必要手段。探索操作性強(qiáng)，效果好，建立和推廣有效院外晚期腫瘤護(hù)理管理模式是未來(lái)研究的方向之一。