藥師參與一例藥物性肝損傷患者藥物治療方案的分析及調(diào)整

王園書(shū)，許 靜，仇錦春，袁麗華

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是臨床上比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)，甚至死亡[1]。由于我國(guó)臨床使用藥物種類(lèi)繁多，不規(guī)范用藥現(xiàn)象較為普遍，DILI發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[2]，然而，臨床醫(yī)生對(duì)DILI危害重視程度不高?；純?尤其是重癥患兒)在應(yīng)用多種藥物聯(lián)合治療時(shí)，存在藥物間的相互作用以及疾病狀態(tài)下藥物代謝能力的下降，臨床治療時(shí)更要密切關(guān)注藥物所引起的不良反應(yīng)，用藥更應(yīng)科學(xué)謹(jǐn)慎[3]。本文就藥師參與的1例患兒DILI藥物治療的分析和調(diào)整，探討藥師如何在臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用，為藥師參與DILI患兒的治療提供參考依據(jù)。

1 病例資料

患兒，男，4歲11個(gè)月。因車(chē)禍傷后神志不清3 h，于2017年12月22 日入院，初步診斷為重度顱腦外傷、兩肺挫傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。入院當(dāng)天給予拉氧頭孢0.6 g q12h靜滴抗感染治療，次日生化檢查提示生化水平正常。入院第13天開(kāi)始給予氯硝西泮，起始劑量0.15 mg q8h口服抗癲癇治療。治療第18天加用丙戊酸鈉3.75 ml q12h口服聯(lián)合抗癲癇治療，并因抗感染效果不佳，藥師建議調(diào)整抗感染治療方案為伏立康唑60 mg q12h靜滴和利奈唑胺0.15 g q8h靜滴，并于第19天停用拉氧頭孢，改用頭孢哌酮舒巴坦0.6 g q12h靜滴治療。治療第22天血生化提示轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，藥師建議停用可疑藥物伏立康唑，加用還原型谷胱甘肽0.6 g qd靜滴保肝治療。治療第25天，結(jié)合藥師和專(zhuān)科醫(yī)生意見(jiàn)，先后停用可疑藥物丙戊酸鈉以及利奈唑胺，患兒生化指標(biāo)逐漸恢復(fù)至正常水平。

治療過(guò)程中，結(jié)合專(zhuān)科意見(jiàn)，持續(xù)氯硝西泮抗癲癇治療，并在第28天給予托吡酯12.5 mg bid口服聯(lián)合氯硝西泮繼續(xù)治療。治療第31天，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，加用復(fù)方甘草酸苷60 mg qd靜滴聯(lián)合保肝治療。治療第32天，患兒臨床表現(xiàn)感染好轉(zhuǎn)，停用可疑藥物頭孢哌酮舒巴坦。治療第35天，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高，停用可疑藥物氯硝西泮和托吡酯，治療第41天血生化轉(zhuǎn)氨酶明顯下降?；純河盟幥闆r見(jiàn)圖1?；純恨D(zhuǎn)氨酶較入院有大幅增高，且治療過(guò)程中有2次大幅增高，考慮與DILI有關(guān)，且根據(jù)生化指標(biāo)變化判斷出此患兒DILI為肝細(xì)胞型。藥師對(duì)患兒的用藥進(jìn)行了仔細(xì)篩查并給出調(diào)整建議。具體生化指標(biāo)變化結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖1 患兒在院期間主要使用藥物及用藥時(shí)間

圖2 患兒在院期間生化指標(biāo)的變化

2 藥物分析與調(diào)整

2.1 抗感染類(lèi)藥物

2.1.1 伏立康唑 伏立康唑是一種廣譜三唑類(lèi)抗真菌藥，臨床應(yīng)用時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見(jiàn)的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。與成年人相比，兒童個(gè)體差異較大。文獻(xiàn)報(bào)道，伏立康唑所致的肝損傷約占19.79%，可能與其血藥濃度和劑量較高有關(guān)[4]，為了避免嚴(yán)重肝臟損傷情況的發(fā)生，臨床需要密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)(如ALT、AST)的變化，以防發(fā)生更重的肝損傷。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展具有一致性，應(yīng)考慮停藥。該患兒轉(zhuǎn)氨酶升高與伏立康唑的使用有時(shí)間相關(guān)性，并除外臨床上其他可能導(dǎo)致肝損傷的病因。根據(jù)指南推薦采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)[5]，對(duì)伏立康唑與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與伏立康唑有關(guān)。藥師建議停用可疑藥物伏立康唑，并盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物。

體內(nèi)研究表明，CYP2C19在伏立康唑的代謝中有重要作用，這種酶存在基因多態(tài)性，按照基因檢測(cè)結(jié)果，伏立康唑基因型可分為超強(qiáng)代謝型(UM)、強(qiáng)代謝型(EM)、中間代謝型(IM)和弱代謝型(PM)4種表型[6]。該研究還指出，在相同劑量下，IM與PM 較UM與EM患者代謝伏立康唑的酶能力減弱，導(dǎo)致伏立康唑的清除率下降，半衰期延長(zhǎng)，升高藥物暴露量，增加肝功能異常的發(fā)生率?；純涸谑褂梅⒖颠蝾A(yù)防真菌感染前應(yīng)常規(guī)測(cè)定伏立康唑相關(guān)代謝酶CYP2C19基因型，并根據(jù)患兒不同代謝類(lèi)型制定更有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案[7]。使用伏立康唑前先進(jìn)行CYP2C19基因型的檢測(cè)在我國(guó)臨床上的普及度不夠，本例患兒沒(méi)有進(jìn)行基因型測(cè)定。

2.1.2 利奈唑胺 利奈唑胺屬于惡唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，用于治療由需氧的革蘭陽(yáng)性菌引起的感染。由于利奈唑胺上市時(shí)間較短，導(dǎo)致關(guān)于利奈唑胺的不良反應(yīng)報(bào)告較少。在利奈唑胺上市前的Ⅱ期和Ⅲ期研究中報(bào)告的不良事件包括肝功能異常，且與其他抗感染藥物相比，發(fā)生率大于1%。根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，對(duì)利奈唑胺與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與利奈唑胺有關(guān)。

2.1.3 頭孢哌酮舒巴坦 頭孢哌酮舒巴坦是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，具有廣譜的抗菌活性。當(dāng)患者有肝臟疾病時(shí)，頭孢哌酮的血清半衰期通常延長(zhǎng)且由尿中排出的藥量會(huì)相應(yīng)增加。本例患兒無(wú)基礎(chǔ)疾病，頭孢哌酮引起肝損傷的可能性較小。根據(jù)患兒血常規(guī)判斷出患兒在停用利奈唑胺抗感染后，根據(jù)其肝酶監(jiān)測(cè)結(jié)果繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染，其肝酶有所下降。根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，該患者出現(xiàn)肝損傷可能(3～5分)與頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)。肝損傷可能與藥物清除率降低、半衰期延長(zhǎng)、分布容積增大等有關(guān)[8]。

2.2 抗癲癇藥物

2.2.1 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，能抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸的代謝，提高其濃度，從而發(fā)揮抗癲癇作用。丙戊酸鈉嚴(yán)重的毒性為肝損傷，有非常罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道，故患兒在使用丙戊酸鈉期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。丙戊酸鈉除了具有直接的肝毒性外，還有可能發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的肝損傷，甚至是肝衰竭，而發(fā)生肝損傷的嚴(yán)重程度與丙戊酸鈉的使用劑量無(wú)關(guān)，多發(fā)生于兒童，發(fā)生率為1/10 000～1/45 000[9]。肝損傷的發(fā)生和使用丙戊酸鈉有直接的時(shí)間依賴(lài)性，根據(jù)指南推薦的RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，該患兒出現(xiàn)肝損傷很可能(6～8分)與丙戊酸鈉有關(guān)。

2.2.2 托吡酯 托吡酯是一種安全性較高的新型抗癲癇藥物，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。托吡酯主要經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)肝臟代謝，且代謝產(chǎn)物無(wú)活性，對(duì)肝腎功能影響極小，引起肝臟損傷十分罕見(jiàn)。但郭芒芒等[10]曾報(bào)道托吡酯引起肝功能損害，表現(xiàn)為ALT升高，其中有1例患兒出現(xiàn)肝昏迷的嚴(yán)重不良反應(yīng)。有研究表明，對(duì)已發(fā)生肝臟損傷的患兒，使用托吡酯時(shí)肝臟清除能力有可能下降，從而再次誘發(fā)肝臟損傷，所以臨床使用托吡酯治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，避免不可逆肝衰竭不良反應(yīng)的發(fā)生。本例患兒治療過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，為托吡酯使用的高危人群，加用托吡酯后，轉(zhuǎn)氨酶再次進(jìn)行性升高，托吡酯引起肝臟損傷的可能性不能除外。另外，根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，對(duì)托吡酯與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，該患兒出現(xiàn)肝損傷極可能(>8分)與托吡酯有關(guān)。患兒停用托吡酯后，轉(zhuǎn)氨酶水平明顯下降。

2.3 保肝藥物的選擇 DILI的治療原則首先是停用和防止再次使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物，盡快清除和排出體內(nèi)相關(guān)藥物，并盡可能避免使用藥理作用相同或相似的藥物；其次是對(duì)已存在肝損傷或者肝衰竭的患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療。對(duì)肝衰竭的重癥患者的治療包括：對(duì)癥支持治療、清除毒性藥物(人工肝治療)、防治并發(fā)癥及必要時(shí)進(jìn)行肝移植。

目前沒(méi)有研究證實(shí)2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。一旦出現(xiàn)重癥的DILI，應(yīng)盡早給予N-乙酰半胱氨酸保肝治療。Chalasani等[11]因在兒童非對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議N-乙酰半胱氨酸用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是0～2歲的患兒。患兒第1次發(fā)生肝損傷時(shí)使用了還原型谷胱甘肽進(jìn)行保肝治療。還原型谷胱甘肽是體內(nèi)主要的抗氧化劑，自然界廣泛存在的含有巰基(SH)的三肽，可以通過(guò)巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，促進(jìn)易代謝的低毒化合物的形成，能有效降低ALT及AST，改善肝功能。對(duì)部分外源性毒性物質(zhì)具有減毒作用，起到解毒保肝的作用?？蓱?yīng)用于各類(lèi)肝損傷的恢復(fù)治療過(guò)程中，通過(guò)去除體內(nèi)自由基以達(dá)到改善肝細(xì)胞微環(huán)境的目的[12]。有研究表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑[13]，第2次血生化提示肝酶明顯升高時(shí)，藥師建議給予復(fù)方甘草酸苷保肝治療。甘草酸苷具有抗炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)作用、對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用、抑制病毒增殖和對(duì)病毒的滅活作用[14]，還能降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。由于大量長(zhǎng)期使用甘草酸苷可能誘發(fā)假性醛固酮癥狀，從而出現(xiàn)電解質(zhì)水平異常，所以藥師建議用藥期間監(jiān)測(cè)患兒電解質(zhì)水平?；純航?jīng)還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)。

2.4 實(shí)際調(diào)整情況及效果 在患兒的治療過(guò)程中，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶有2次爆發(fā)式升高，停用可疑藥物及保肝治療后均有所好轉(zhuǎn)。第1次轉(zhuǎn)氨酶升高：患兒抗感染效果不佳，調(diào)整抗感染治療方案為伏立康唑、頭孢哌酮舒巴坦以及利奈唑胺治療后轉(zhuǎn)氨酶酶爆發(fā)式升高。由于患兒真菌感染依據(jù)不足，結(jié)合藥師會(huì)診意見(jiàn)停用伏立康唑；血常規(guī)提示感染好轉(zhuǎn)，停用利奈唑胺。結(jié)合專(zhuān)科會(huì)診意見(jiàn)，停用抗癲癇藥丙戊酸鈉。停用所有可疑藥物后，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽治療后轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。第2次轉(zhuǎn)氨酶升高：結(jié)合患兒病情，專(zhuān)科醫(yī)生調(diào)整抗癲癇治療方案，托吡酯聯(lián)合氯硝西泮治療后發(fā)生肝功能損傷，根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，該患兒第2次肝酶爆發(fā)式升高和使用托吡酯有很強(qiáng)的時(shí)間相關(guān)性，停用可疑藥物托吡酯，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷保肝治療，患兒病情逐漸穩(wěn)定，轉(zhuǎn)氨酶下降，肝功能明顯好轉(zhuǎn)后出院。

3 小結(jié)

藥師深入臨床，從藥學(xué)角度發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，結(jié)合RUCAM因果關(guān)系評(píng)估法，協(xié)助臨床對(duì)肝功能損傷患兒的用藥進(jìn)行篩查，綜合評(píng)估肝功能損傷和藥物的相關(guān)性，盡早停用可疑藥物，有助于提高肝功能損傷的治愈率。另外，藥師需重視肝功能損傷的危害，做好宣教工作，減少DILI的發(fā)生。兒童較成人的代謝能力差，應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用具有肝毒性的藥物；對(duì)于重癥患兒，必須多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作；對(duì)于不良反應(yīng)為劑量依賴(lài)性的肝毒性藥物，積極監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度；對(duì)于已有肝功能受損病史的患兒，選藥品種及用藥劑量更應(yīng)謹(jǐn)慎；選擇保肝藥物時(shí)，需考慮肝功能損害的病因以及藥物之間的相互作用。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)高度重視DILI，用藥之前要仔細(xì)了解患兒有無(wú)藥物過(guò)敏史，在給患兒使用可疑肝損傷的藥物時(shí)應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)患兒肝功能，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。