新型口服抗凝藥利伐沙班在房顫患者中的應(yīng)用

李枚娟,王預(yù)立,林杉鐿,楊亞莉,黃衛(wèi)斌

黃衛(wèi)斌,主任醫(yī)師,博士研究生,博士后,碩士生導(dǎo)師,畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部,擅長各種心血管疾病診治，尤其是復(fù)雜心律失常介入診療。海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會臺海醫(yī)學(xué)會心律心電專業(yè)委員會主任委員,福建省海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會心律學(xué)分會主任委員,福建省醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會副主任委員,廈門市醫(yī)學(xué)會心電學(xué)分會副主任委員,海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會心血管分會常委,中華醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會房顫工作組及室性心律失常工作委員會成員,中華醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會心臟性猝死預(yù)防工作委員會委員,中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律學(xué)分會委員及房顫工作組成員,中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會心電學(xué)技術(shù)分會委員及無創(chuàng)心臟電生理委員會常委,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)學(xué)會心臟學(xué)分會常委,福建省心電學(xué)會常委,廈門市醫(yī)學(xué)會心血管分會常委,廈門市醫(yī)學(xué)會心電生理與起搏分會主任委員。研究方向:心臟起搏與電生理。

臨床心律失常中,心房顫動(簡稱房顫)極為常見,按照發(fā)病時間分類,一般分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫、永久性房顫4類。目前,全球房顫的發(fā)病率為1.5%～2.0%,多種因素,如高齡、冠心病、高血壓、糖尿病、心肌病、肥胖等均可導(dǎo)致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而引發(fā)房顫。房顫是卒中的獨(dú)立危險因素[1],會增加腦卒中的風(fēng)險,因此,需對房顫患者進(jìn)行長期的抗凝治療,當(dāng)房顫患者有心力衰竭(HF)、慢性腎功能不全(CKD)、糖尿病、腦卒中/一過性腦缺血、冠心病等病史,或是老年人時,其發(fā)生腦卒中和死亡的風(fēng)險會相應(yīng)增加[2]。因此,針對房顫的治療,抗凝尤為重要,可減少血栓栓塞事件,是房顫治療中的重要環(huán)節(jié)。華法林在房顫的抗凝治療中發(fā)揮了重要作用,目前，新型口服抗凝藥物(NOAC),如:利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的應(yīng)用,也明顯減少血栓栓塞事件,并能改善患者的預(yù)后[3-5]。

在房顫患者中,用維生素K拮抗劑(華法林)預(yù)防卒中有很好的療效。房顫患者長期應(yīng)用華法林可降低血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率。但是,食物與藥物的相互作用,使用過程中需監(jiān)測凝血指標(biāo)(INR),控制INR為2～3,治療時間窗較窄,需根據(jù)凝血指標(biāo)不斷調(diào)整華法林劑量。且華法林具有個體差異大、影響因素多、出血風(fēng)險高等缺點(diǎn),這使其在臨床應(yīng)用中受到限制。

新型口服抗凝藥物利伐沙班,有劑量固定、起效迅速、無需進(jìn)行常規(guī)的凝血監(jiān)測等特點(diǎn),應(yīng)用方便,臨床實踐已證實其安全性與有效性,目前成為房顫抗凝治療的新選擇[6]。

1 利伐沙班的作用機(jī)制和藥理學(xué)特點(diǎn)

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，為新型口服Ⅹa因子抑制劑,Ⅹa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑的共同通路,能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶,導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成。利伐沙班能高度選擇性、競爭性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合,抑制Ⅹa因子,從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成,并呈劑量依賴性地抑制其活性。利伐沙班在胃腸道吸收迅速,給藥后2～4 h達(dá)到血漿峰值濃度,能最大限度地抑制Ⅹa因子活性。該藥通過肝腎雙通道排泄,生物利用度為80%～100%，具有起效迅速、無需監(jiān)測凝血指標(biāo)、無需調(diào)整劑量、與食物和藥物的相互作用小等優(yōu)點(diǎn)[7]。

2 利伐沙班在臨床中的應(yīng)用

2.1 卒中與出血評分 房顫患者存在血栓栓塞風(fēng)險,對于房顫患者應(yīng)評估其血栓栓塞風(fēng)險并指導(dǎo)抗凝治療[8]。CHA2DS2-VASc評分(表1)具有血栓栓塞預(yù)測價值,可準(zhǔn)確地預(yù)測栓塞事件[9]。研究表明,男性房顫患者CHA2DS2-VASc評分≥1分或女性房顫患者CHA2DS2-VASc評分≥2分,服用抗凝藥物有較明顯的臨床凈獲益[10-13]。陣發(fā)性房顫與持續(xù)性或永久性房顫具有同樣的危險性,均需進(jìn)行危險分層及CHA2DS2-VASc評分并指導(dǎo)抗凝治療;房撲的抗凝原則與房顫相同[14]。

表1 非瓣膜病性房顫卒中危險CHA2DS2-VASc評分

在抗凝治療開始前應(yīng)對房顫患者同時行出血風(fēng)險評估,HAS-BLED評分為出血風(fēng)險評分(表2),評分≤2分為出血低風(fēng)險,評分≥3分為出血高風(fēng)險[15]。

表2 HAS-BLED評分(分)

房顫患者抗凝治療的獲益取決于血栓栓塞事件和出血事件之間的平衡。

2.2 抗凝藥物選擇 維生素K拮抗劑華法林的作用已得到多項臨床研究肯定。普通肝素或低分子肝素不作為長期抗凝方案,一般用于初始應(yīng)用華法林尚未起效或停用華法林期間的短期替代治療。NOAC具有用藥方法簡單、大出血和致命性出血風(fēng)險較低等特點(diǎn),無需監(jiān)測其凝血功能,且NOAC與其他藥物及食物相互作用較小,目前已成為一種新選擇。

NOAC包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯以及Ⅹa因子抑制劑(包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)。NOAC在抗凝的同時可降低出血風(fēng)險[4-5，16-17],其與華法林相比,具有明顯的優(yōu)勢,如受食物及藥物的影響小、無需監(jiān)測凝血功能、出血風(fēng)險小等。NOAC是一種安全有效的抗凝選擇,但不適用于中度以上二尖瓣狹窄及機(jī)械瓣置換術(shù)后的房顫[18]。

2.3 利伐沙班在各種人群房顫中的應(yīng)用

2.3.1 利伐沙班在房顫合并冠心病人群中的應(yīng)用 房顫合并冠心病是臨床上最常見的情況。房顫合并冠心病患者應(yīng)兼顧抗凝和抗血小板治療及出血風(fēng)險。

WOEST[19]研究中患者聯(lián)合應(yīng)用華法林抗凝與雙聯(lián)抗血小板治療,結(jié)果證實出血風(fēng)險增加。

利伐沙班最早應(yīng)用于房顫合并冠心病的研究為ATLAS ACS-TIMI 46研究[20]。ATLAS ACS-TIMI 46研究探索了冠心病患者應(yīng)用不同劑量利伐沙班的有效性和安全性,結(jié)果提示在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用利伐沙班增加了出血的幾率,但降低了主要缺血事件的發(fā)生率。且超低劑量利伐沙班即2.5 mg，2次/d,其死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)顯著減少,出血的風(fēng)險最低。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究[21]目的在于觀察超低劑量的利伐沙班應(yīng)用于ACS患者的有效性和安全性。結(jié)果提示超低劑量的利伐沙班給急性冠脈綜合征患者帶來良好的獲益。

ROCK-AF研究[22]是利伐沙班應(yīng)用于非瓣膜性房顫(NVAF)患者抗凝治療的研究,結(jié)果提示在預(yù)防非瓣膜性房顫血栓形成的療效方面,利伐沙班不劣于華法林,大出血的風(fēng)險無明顯差異,而利伐沙班組顱內(nèi)出血和致命性出血的發(fā)生率明顯降低。

PIONEER AF-PCI[23]是研究非瓣膜性房顫患者行PCI治療后,應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用不同劑量利伐沙班的出血風(fēng)險,結(jié)果提示，無論低劑量或超低劑量的利伐沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療,其全因死亡率、出血事件、心血管事件的發(fā)生率均低于常規(guī)劑量華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物的發(fā)生率。

最新的歐洲心臟節(jié)律協(xié)會的臨床指南[24]給出了房顫合并冠心病患者的抗凝和抗血小板治療的策略,但臨床治療中,抗凝與抗血小板藥物的聯(lián)合還應(yīng)根據(jù)患者的具體情況行個體化選擇。

2.3.2 利伐沙班在瓣膜性房顫人群中的應(yīng)用 瓣膜性房顫是指風(fēng)濕性心臟瓣膜病(主要為二尖瓣中、重度狹窄)或機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的房顫。由于合并二尖瓣狹窄的房顫發(fā)生腦卒中的風(fēng)險明顯升高,且其血栓的形成機(jī)制不同,新型口服抗凝藥的研究都沒有將二尖瓣狹窄或人工瓣膜相關(guān)房顫納入研究,僅能用華法林預(yù)防栓塞。ROCKET AF納入的患者中,有2 003例患有除二尖瓣狹窄以外的嚴(yán)重的瓣膜性疾病(Significant valvular disease,SVD),與未合并SVD的房顫相比,在合并SVD的人群中,利伐沙班減少腦卒中或體循環(huán)動脈栓塞發(fā)生的效果與華法林相當(dāng),但利伐沙班治療會導(dǎo)致NMCR(Major and non-major clinically relevant)出血明顯增多[22]。

2.3.3 利伐沙班在房顫合并心力衰竭(簡稱心衰)人群中的應(yīng)用 心衰患者常合并房顫,且心衰和房顫可以相互影響和促進(jìn)。在心功能Ⅰ級患者中,房顫發(fā)生率為4%,隨著心功能分級級別增高,房顫發(fā)生率增加,而在心功能Ⅳ級患者中,房顫發(fā)生率高達(dá)40%[25]。

房顫和心衰的指南都一致推薦,對于同時有房顫和心衰的患者,需要使用維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonists,VKAs)進(jìn)行抗凝,以減少血栓栓塞的相關(guān)事件。然而,在同時有房顫和心衰的患者中,VKAs的抗凝達(dá)標(biāo)率并不理想。ROCKET AF研究中[22],合并心衰的亞組人群中,利伐沙班對腦卒中及體循環(huán)動脈栓塞的預(yù)防效果與華法林相當(dāng),且并不增加NMCR事件的發(fā)生率,但降低了腦出血的發(fā)生率。

2.3.4 利伐沙班在房顫合并缺血性腦卒中/一過性腦缺血病史人群中的應(yīng)用 非瓣膜病房顫與瓣膜性房顫發(fā)生缺血性腦卒中比例顯著不同,在非瓣膜病房顫患者中,缺血性腦卒中的發(fā)生率是無房顫患者的2～7倍,而瓣膜病房顫的腦卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍[26],且缺血性卒中的發(fā)生率與年齡呈正相關(guān)[27]。房顫導(dǎo)致的腦卒中對患者產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅。預(yù)防房顫相關(guān)缺血性腦卒中/一過性腦缺血已成為房顫患者綜合管理中的主要內(nèi)容。

在4項評價NOAC的Ⅲ期臨床研究的亞組分析顯示,亞洲人群華法林治療組腦卒中發(fā)生率高于非亞洲人群,且大出血及顱內(nèi)出血發(fā)生率亞洲房顫患者高于非亞洲房顫患者。亞洲人群應(yīng)用NOAC降低腦卒中及體循環(huán)栓塞的幅度優(yōu)于非亞洲人群[28]。ROCKET AF研究中,共納入了7 468例有腦卒中/一過性腦缺血的患者,在這個人群中,利伐沙班預(yù)防腦卒中或體循環(huán)動脈栓塞的效果與華法林治療相當(dāng);NMCR出血事件兩組間無明顯差異[22]。綜合考慮,基于NOAC全面的臨床獲益,非瓣膜病房顫患者腦卒中預(yù)防優(yōu)先推薦NOAC[29]。

2.3.5 利伐沙班在房顫合并慢性腎臟疾病人群中的應(yīng)用 研究表明，慢性腎臟病患者服用新型口服抗凝劑的有效性及安全性與華法林相似[30]。新型口服抗凝藥利伐沙班在口服后只有1/3經(jīng)腎臟排泄。因此,腎功能不全對利伐沙班的清除影響較小。ROCKET AF研究發(fā)現(xiàn),在中度腎功能不全(30～49 ml/min)的NVAF患者中,15 mg/d的利伐沙班預(yù)防腦卒中或體循環(huán)動脈栓塞的效果與華法林治療相當(dāng);NMCR出血事件及腦出血發(fā)生率兩組間無明顯差異,且利伐沙班組致命性出血事件明顯減少[31]。對于CKD3期患者，目前研究顯示，可以應(yīng)用利伐沙班；但對于血液透析等更嚴(yán)重患者，利伐沙班應(yīng)用尚存在爭議[32],需要進(jìn)一步研究。

2.3.6 利伐沙班在房顫合并糖尿病人群中的應(yīng)用 合并糖尿病會使房顫患者的腦卒中發(fā)生率升高。ROCKET 房顫研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者腦卒中、體循環(huán)動脈栓塞及出血的風(fēng)險會明顯增加。而在糖尿病亞組人群中,利伐沙班對腦卒中和體循環(huán)動脈栓塞的預(yù)防效果與華法林相當(dāng),也沒有增加NMCR出血的發(fā)生率[22]。

2.3.7 利伐沙班在老年房顫人群中的應(yīng)用 房顫發(fā)病率與年齡相關(guān),隨著年齡增加,房顫的發(fā)病率增加,80歲以上人群中約35%發(fā)作過房顫[33]。在CHA2DS2-VASc危險評分系統(tǒng)中，年齡為獨(dú)立危險因素?？鼓委熌苁估夏攴款澔颊攉@益,減少卒中風(fēng)險,且較年輕人獲益更多。但是,老年人常需要服用多種藥物或合并其他疾病,且依從性差,導(dǎo)致華法林的抗凝效果很難達(dá)標(biāo)。利伐沙班由于很少與藥物發(fā)生相互作用,抗凝效果會更好[34]。ROCKET AF研究納入的患者中,老年人群(>75歲)有6 229例,亞組分析提示老年人群腦卒中與NMCR出血事件的發(fā)生率比年輕人群明顯增加。另外,在這個人群中,利伐沙班對腦卒中或全身栓塞事件發(fā)生率的減少及導(dǎo)致的NMCR出血事件或腦出血與華法林沒有差異[35]。

2.3.8 利伐沙班在房顫合并肥厚型心肌病(HCM)人群中的應(yīng)用 HCM患者常合并房顫,引起腦卒中和系統(tǒng)性栓塞。有研究表明,HCM合并房顫患者發(fā)生腦卒中的危險比為17.7[36],HCM合并房顫栓塞發(fā)病率高,因此，HCM作為一種獨(dú)立危險因素,無論CHA2DS2-VASc評分是否屬于低危,均需抗凝治療,且NOAC可降低HCM合并房顫患者栓塞事件的風(fēng)險。

3 利伐沙班在房顫圍手術(shù)期的應(yīng)用

房顫的治療原則為抗凝、控制心室率、恢復(fù)竇性心律,目的為減輕或逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu),減少血栓栓塞性事件的發(fā)生,提高患者生存率。房顫導(dǎo)管消融術(shù)能夠使患者恢復(fù)并維持竇性心律,但消融過程中因消融時間長、抗凝不充分等原因,仍有可能發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,患者術(shù)中及圍術(shù)期血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率仍超過10%,且抗凝治療的同時面臨出血風(fēng)險。因此，合理選擇抗凝方案并正確使用抗凝藥物成為有效抗凝、安全抗凝的重點(diǎn)。

有研究表明,接受房顫導(dǎo)管消融術(shù)的患者,分別連續(xù)服用利伐沙班和華法林,利伐沙班組和華法林組在術(shù)后1個月內(nèi)的主要出血并發(fā)癥和血栓栓塞發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,說明房顫射頻消融術(shù)后患者應(yīng)用利伐沙班同樣安全有效[37]。

術(shù)前已服用華法林或 NOAC,房顫射頻消融圍術(shù)期無需中斷抗凝,射頻消融術(shù)后推薦華法林或 NOAC抗凝治療至少2個月,術(shù)后抗凝2個月后是否繼續(xù)抗凝,取決于患者的卒中風(fēng)險,此為房顫導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的抗凝建議的Ⅰ類適應(yīng)證。

4 總結(jié)

房顫的抗凝治療是房顫患者規(guī)范化管理中的重要內(nèi)容,抗凝與出血風(fēng)險的平衡是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn),臨床醫(yī)生針對合并房顫的特殊人群,如房顫合并冠心病、瓣膜病、心衰、缺血性腦卒中/一過性腦缺血、慢性腎病、糖尿病、老年人、肥厚型心肌病,需結(jié)合患者個體化原則采取不同的抗凝策略,減少栓塞與出血風(fēng)險,這是決定治療成功的關(guān)鍵。

目前,多項臨床研究已證實利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的療效及安全性,具有較高的臨床應(yīng)用價值。但房顫抗凝或其他卒中預(yù)防中尚存在未解決的問題,如:房顫消融和卒中風(fēng)險改善后是否繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥;NOAC在肌酐清除率30 ml/min以下的房顫患者缺乏臨床試驗;NOAC在房顫合并透析或其他腎臟替代治療的患者中應(yīng)如何應(yīng)用的證據(jù)也很少;房顫患者出血或卒中事件發(fā)生后重啟抗凝時間點(diǎn)等，這些問題尚需多中心大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實。