多發(fā)性硬化所致神經(jīng)痛及其治療的研究進(jìn)展

趙素潔 劉罡 姜從玉 吳毅

摘 要 多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，其并發(fā)癥可嚴(yán)重影響患者的生活和工作，其中頑固性神經(jīng)痛會嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。本文概要介紹多發(fā)性硬化所致神經(jīng)痛及其治療的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 多發(fā)性硬化 頑固性神經(jīng)痛 治療

中圖分類號：R744.51 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）19-0011-03

Research progress in neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment

ZHAO Sujie*， LIU Gang， JIANG Congyu， WU Yi**

（Department of Rehabilitatoin， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Multiple sclerosis is the chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system and its complications can seriously affect the life and work of patients， in which refractory neuralgia can severely reduce the quality of life of the patients. The research progress of neuralgia caused by multiple sclerosis and its treatment are outlined in this article.

KEy WORDS multiple sclerosis； refractory neuralgia； treatment

多發(fā)性硬化可分為原發(fā)進(jìn)展型、進(jìn)展-復(fù)發(fā)型、復(fù)發(fā)-緩解型和繼發(fā)進(jìn)展型4型。約有15%的多發(fā)性硬化患者從發(fā)病起即出現(xiàn)進(jìn)展性的運動和認(rèn)知功能損害，但大多數(shù)患者在疾病經(jīng)過10 ～ 20年的進(jìn)展后才逐漸出現(xiàn)上述功能障礙[1]。多發(fā)性硬化的最常見特征是運動功能障礙、膀胱功能失控和認(rèn)知功能障礙，臨床上的典型表現(xiàn)包括急性單側(cè)視神經(jīng)炎、核間性眼肌麻痹或外展神經(jīng)麻痹導(dǎo)致的復(fù)視、局灶性腦干病變引起的雙眼視力減退、小腦病變引起的共濟(jì)失調(diào)、橫斷性脊髓炎等部分脊髓病引起的肢體無力或感覺喪失，非典型表現(xiàn)則包括雙側(cè)視神經(jīng)炎、完全性眼肌麻痹、完全性脊髓病、腦病、頭痛、意識改變、腦膜炎或僅表現(xiàn)為疲勞、乏力[2]。疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是多發(fā)性硬化患者的常見癥狀。多發(fā)性硬化患者會出現(xiàn)各種疼痛綜合征，疼痛發(fā)生率達(dá)29% ～ 86%[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1 多發(fā)性硬化所致神經(jīng)痛的流行病學(xué)

中樞神經(jīng)病理性疼痛是多發(fā)性硬化患者最常見的疼痛綜合征之一。Solaro等[4]進(jìn)行的一項基于面對面結(jié)構(gòu)化訪談的大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有43%的多發(fā)性硬化患者經(jīng)歷過至少一種類型的疼痛。疼痛的出現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度、患者的病程和年齡相關(guān)，但與性別無關(guān)。一般情況下，疼痛包括感覺性肢體疼痛、背痛、內(nèi)臟疼痛和視神經(jīng)炎痛。相當(dāng)數(shù)量的多發(fā)性硬化患者實際上患有諸如中樞和外周神經(jīng)病變、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、痛性強直性痙攣、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、舌咽神經(jīng)痛和橫斷性脊髓炎等疼痛性疾病。此外，多發(fā)性硬化發(fā)作時患者通常很痛苦，許多患者會在疾病發(fā)作期間經(jīng)歷陣發(fā)性肌張力障礙和神經(jīng)痛[5]。38%的多發(fā)性硬化患者有中樞痛的經(jīng)典征象，如痛覺過敏和痛覺異常；約40%的患者有一種通常累及下肢的持續(xù)的燒灼感，其中大部分患者將這種燒灼感描述為深部或肌肉酸痛[4-5]。

2 多發(fā)性硬化所致神經(jīng)痛的病理生理學(xué)機制

多發(fā)性硬化是一系列免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、脫髓鞘、軸突損傷引起的，其所致疼痛可分為4類，即持續(xù)性中樞神經(jīng)痛、間歇性中樞神經(jīng)痛（如三叉神經(jīng)痛、Lher-mitte征、舌咽神經(jīng)痛等）、肌肉骨骼痛（如疼痛性強直性痙攣、痙攣繼發(fā)疼痛等）、混合性神經(jīng)病變和非神經(jīng)性疼痛（如頭痛等）[6]。

目前，有關(guān)中樞神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)機制仍不清楚。疼痛被認(rèn)為是由疼痛感知區(qū)域的脫髓鞘引起的。磁共振成像檢查可見多發(fā)性硬化患者腦干結(jié)構(gòu)、尤其是參與痛覺調(diào)節(jié)的中腦區(qū)域的脫髓鞘，此與頭痛有關(guān)。脫髓鞘部位包括腦干結(jié)構(gòu)中縫背核（包含5-羥色胺能神經(jīng)元）、藍(lán)斑（包含去甲腎上腺素能神經(jīng)元）和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（脊髓和丘腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的傷害性信息調(diào)節(jié)中心），也包括紅核、黑質(zhì)和下丘腦區(qū)[5]。但一項對13例有慢性疼痛和10例無疼痛癥狀的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，患者腦和脊髓中磁共振成像檢查可見的脫髓鞘部位（脊丘腦束、背柱-內(nèi)側(cè)丘系、背外側(cè)索、灰質(zhì)、丘腦或內(nèi)囊）與其疼痛癥狀無關(guān)[7]。

有研究者推測多發(fā)性硬化是一種獲得性通道病[8]。鈉離子通道Nav1.8的表達(dá)通常限于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，存在于多發(fā)性硬化小鼠模型的小腦浦肯野細(xì)胞中，感覺纖維上鈉離子通道表達(dá)失調(diào)會引起軸突傳導(dǎo)功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛[9]。

多發(fā)性硬化患者的偏頭痛與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和腦干結(jié)構(gòu)、腦膜、皮質(zhì)、丘腦的激活有關(guān)[10]。多發(fā)性硬化所致三叉神經(jīng)痛的臨床特征與特發(fā)性三叉神經(jīng)痛相同，均不存在觸發(fā)點和感覺缺失，常被患者描述為放電樣感覺。面神經(jīng)痛易與三叉神經(jīng)痛混淆，其患者三叉神經(jīng)區(qū)中亦無觸發(fā)點和感覺缺失[11]。

3 多發(fā)性硬化所致神經(jīng)痛的治療

3.1 持續(xù)性中樞神經(jīng)痛

持續(xù)性中樞神經(jīng)痛治療藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鞘內(nèi)注射巴氯芬、阿片類藥物、麻醉劑、抗心律失常藥物和大麻，但除大麻治療有大樣本量的研究支持外，其余只有小樣本量研究數(shù)據(jù)，且多數(shù)是經(jīng)驗性治療報告。三環(huán)類抗抑郁藥物，如阿米替林、去甲替林和氯米帕明，被認(rèn)為是治療中樞神經(jīng)痛的一線用藥。在突觸水平起作用的三環(huán)類抗抑郁藥物可增強5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和鈉通道的傳遞，但不良反應(yīng)如嗜睡、口干、便秘、尿潴留和低血壓等較明顯，限制了其在多發(fā)性硬化患者中的應(yīng)用[12]?？拱d癇藥物也能用于治療中樞神經(jīng)痛。一項研究顯示，與加巴噴丁和拉莫三嗪相比，卡馬西平治療多發(fā)性硬化所致中樞神經(jīng)痛時的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更高[13]。

3.2 三叉神經(jīng)痛

三叉神經(jīng)痛是一種臨床上較常見的間歇性神經(jīng)痛，也是一種最常見的神經(jīng)炎性疼痛綜合征，其疼痛如觸電樣感受。三叉神經(jīng)痛的治療藥物主要為作用于電壓依賴性鈉通道的抗癲癇藥物，如卡馬西平、拉莫三嗪等[9]。卡馬西平因不良反應(yīng)關(guān)系[13]，不能為多發(fā)性硬化患者所耐受。普瑞巴林治療陣發(fā)性疼痛癥狀有良好效果。一項前瞻性研究顯示，聯(lián)合使用普瑞巴林和拉莫三嗪治療多發(fā)性硬化所致三叉神經(jīng)痛有效，既可減少藥物的不良反應(yīng)，又能顯著減輕患者的疼痛[14]。

3.3 痙攣性疼痛

在多發(fā)性硬化所致肌肉骨骼疼痛中，痙攣性疼痛較為常見，而巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁是其一線治療用藥，地西泮和丹曲林可用作二線用藥。如使用一線用藥治療效果差和（或）患者不能耐受，也可加用大麻素類藥物作為附加治療藥物[9]。對嚴(yán)重痙攣且使用口服藥物反應(yīng)欠佳的患者，鞘內(nèi)注射巴氯芬或苯酚有一定的治療效果[15]，盡管證據(jù)有限。此外，一項持續(xù)治療90 d以上的研究發(fā)現(xiàn)，肉毒桿菌毒素治療疼痛性強直性痙攣的有效率達(dá)80%，且未見不良反應(yīng)[16]。

3.4 頭痛

原發(fā)性頭痛、尤其是偏頭痛是多發(fā)性硬化所致最常見的頭痛類型。偏頭痛的病理生理學(xué)機制之一是中腦產(chǎn)痛中樞發(fā)生了炎癥性脫髓鞘。偏頭痛急性發(fā)作時可使用曲坦類藥物等治療。對頭痛，急性期可用卡馬西平、地西泮類藥物等治療；對比較劇烈的三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)根性疼痛，也可使用加巴噴丁等其他抗癲癇藥物治療[17]。

4 小結(jié)

綜上所述，對多發(fā)性硬化所致持續(xù)性疼痛，巴氯芬、替扎尼定和加巴噴丁為一線治療用藥，地西泮和丹曲林為二線用藥。如使用一線藥物治療反應(yīng)差和（或）患者不能耐受，可考慮加用大麻素類藥物。對嚴(yán)重痙攣且使用口服藥物治療效果欠佳的患者，還可鞘內(nèi)注射巴氯芬或苯酚治療。拉莫三嗪、加巴噴丁和左乙拉西坦治療中樞神經(jīng)病變性疼痛有效；拉莫三嗪和加巴噴丁可單獨或聯(lián)合用藥治療三叉神經(jīng)痛；加巴噴丁和肉毒桿菌毒素也可治療痙攣性疼痛[9]。

多發(fā)性硬化患者的疼痛發(fā)生率高，病因復(fù)雜。這些疼痛會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，臨床上需予高度重視。多發(fā)性硬化患者常出現(xiàn)頭痛。多發(fā)性硬化和偏頭痛在人口統(tǒng)計學(xué)上有相似之處，均是對女性的影響較男性大，女、男性患者數(shù)之比接近3∶1。多發(fā)性硬化通常發(fā)病于20 ～ 50歲人群，發(fā)病年齡峰值在30歲左右，而偏頭痛發(fā)病率在35 ～ 45歲人群中最高。對偏頭痛的發(fā)病機制和治療方案的研究將成為今后多發(fā)性硬化所致頭痛相關(guān)研究的主要方向[18-19]。

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