兒童藥物的開(kāi)發(fā)策略

蕭鳳鳴

（英富曼集團(tuán)醫(yī)藥情報(bào)部，香港）

1 以符合兒童用藥為由被納入優(yōu)先審評(píng)審批的藥物注冊(cè)申請(qǐng)分析

兒童用藥在全球均是一個(gè)未被滿(mǎn)足的臨床需求，其中包括兒童專(zhuān)用藥和在藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明兒童用藥信息的藥品。為了保障兒童用藥的基本需求、安全性和科學(xué)合理性，我國(guó)近年發(fā)布了多項(xiàng)促進(jìn)研發(fā)創(chuàng)制兒童藥品的法規(guī)政策。原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等六部委早在2014年5月21日發(fā)布了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》（國(guó)衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29號(hào)）[1]。為了促進(jìn)兒童藥物適宜品種、劑型、規(guī)格的研發(fā)創(chuàng)制和申報(bào)審評(píng)，以及滿(mǎn)足兒科臨床用藥需求，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了3批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單，最新一批于2019年7月22日發(fā)布，即《第三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》（國(guó)衛(wèi)辦藥政函〔2019〕642號(hào)）[2]。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾于2017年12月28日發(fā)布《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)）[3]，明確列出優(yōu)先審評(píng)審批的藥品注冊(cè)申請(qǐng)范圍，其中范圍（二）第6條即為兒童用藥品（見(jiàn)表1）；截至2019年4月8日，一共有827項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng)審批名單，其中80項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)的納入依據(jù)是兒童用藥（見(jiàn)表2）。獲取相關(guān)政策紅利，或可成為兒童藥物研發(fā)企業(yè)的致勝關(guān)鍵。

在上述80項(xiàng)被納入優(yōu)先審評(píng)審批名單的藥物注冊(cè)申請(qǐng)中，54%（43項(xiàng)）為臨床申請(qǐng)，46%（37項(xiàng)）為上市申請(qǐng)。大部分（71%）申請(qǐng)僅以?xún)和盟幤窞橛杀患{入優(yōu)先審評(píng)審批，29%的藥品除了是兒童用藥品外，還因符合其他范圍而被納入；其中，2項(xiàng)藥物上市申請(qǐng)同時(shí)還符合范圍（一）第3條（屬于具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的藥品）；另有19項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)同時(shí)還因符合范圍（二）第4條（屬于罕見(jiàn)病藥物）而 被納入優(yōu)先審評(píng)審批的上市或臨床申請(qǐng)名單。

表1 原CFDA發(fā)布的優(yōu)先審評(píng)審批的藥品注冊(cè)申請(qǐng)范圍Table 1 Scope of drug registration applications with priority review and approval issued by former CFDA

表2 以符合兒童用藥為由被納入優(yōu)先審評(píng)審批名單的80項(xiàng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)Table 2 80 drug registration applications included in the priority review and approval list for pediatric drugs

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

2 兒童藥物研發(fā)策略：關(guān)注境外上市的兒童藥物

筆者根據(jù)NMPA數(shù)據(jù)庫(kù)中的受理號(hào)對(duì)上述80項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了分類(lèi)（見(jiàn)圖1）。受理號(hào)中第1位的“C”表示境內(nèi)藥物，“J”表示境外藥物；第2位的“X”表示新藥，“Y”表示已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即仿制藥；第4位的“L”表示申請(qǐng)臨床，“S”表示申請(qǐng)上市。由圖1A可見(jiàn)，上市申請(qǐng)中的境內(nèi)新藥、境內(nèi)仿制藥和境外新藥的占比較為平均；臨床申請(qǐng)中境外新藥占大多數(shù)（見(jiàn)圖1B）。在上述80項(xiàng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，境外藥物注冊(cè)申請(qǐng)高達(dá)45項(xiàng)（56%），這給予從事兒童藥開(kāi)發(fā)的企業(yè)一定啟示：可多關(guān)注境外已上市的兒童藥，因其有機(jī)會(huì)通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批的方式進(jìn)入市場(chǎng)，是一個(gè)值得考慮的途徑。以下以美國(guó)上市的兒童藥為例，分析相關(guān)政策和藥品信息。

圖1 80項(xiàng)被納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的藥品注冊(cè)申請(qǐng)的類(lèi)型分析Figure 1 Different types of 80 drug registration applications included in the priority review and approval process

2.1 美國(guó)兒童藥的年齡定義

美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)法典（CFR）定義兒童患者年齡為0至16歲，藥物評(píng)估和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）通常將兒科人群分為以下幾組。新生兒（neonates）：出生到1個(gè)月大；嬰兒（infants）：1個(gè)月至2歲；兒童（children）：2至12歲；青少年（adolescents）：12歲至16歲[4-5]。

2.2 《兒科研究平等法案》

美國(guó)FDA會(huì)主動(dòng)要求藥企評(píng)估新藥/生物制劑對(duì)兒童患者的安全性和有效性。有關(guān)新適應(yīng)證（indication）、新劑型（dosage form）、新的給藥方案（dosing regimen）、新的給藥途徑（route of administration）、新的活性成分（active ingredient）的藥品申請(qǐng)都會(huì)觸發(fā)FDA提出《兒科研究平等法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）的要求。如果藥企將會(huì)和FDA召開(kāi)Ⅱ期臨床研究總結(jié)會(huì)議，藥企必須在60 d內(nèi)提交兒童研究計(jì)劃（Pediatric Study Plan，PSP）；如果沒(méi)有舉行這個(gè)會(huì)議的計(jì)劃，F(xiàn)DA也會(huì)強(qiáng)烈建議藥企在開(kāi)始Ⅲ期臨床研究之前提交PSP；PSP必須在提交新藥申請(qǐng)（new drug application，NDA）/生物制品許可申請(qǐng)（biologic license application，BLA）申請(qǐng)之前的210 d內(nèi)提交。用于治療罕見(jiàn)病的藥品可以獲得豁免，藥企也可以提交延期（deferral）或豁免（waive）申請(qǐng)，如果因?yàn)橛凶C據(jù)表明該藥物對(duì)兒童無(wú)效或不安全，并根據(jù)PREA獲授予全部或部分豁免，該信息必須包含在藥品的說(shuō)明書(shū)內(nèi)。歐盟也有類(lèi)似的計(jì)劃，名為兒童試驗(yàn)計(jì)劃（pediatric investigation plan）[6]。建立兒童藥物臨床試驗(yàn)的強(qiáng)制與激勵(lì)政策可望進(jìn)一步鼓勵(lì)兒童藥的開(kāi)發(fā)[7]。

2.3 《最佳兒童藥物法案》

《最佳兒童藥物法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）是讓藥企自愿開(kāi)展兒童藥物研究所提供的經(jīng)濟(jì)激勵(lì)政策。藥企可以提交兒科研究建議書(shū)（Proposed Pediatric Study Request，PPSR）給FDA，讓FDA發(fā)出書(shū)面請(qǐng)求（Written Request，WR）；FDA也可以在沒(méi)有PPSR的情況下發(fā)出WR。如果藥企履行WR就可以獲得兒科專(zhuān)屬（Pediatric Exclusivity）的資格。如果FDA兒科專(zhuān)屬委員會(huì)審查后發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果達(dá)到WR的條件，該公司就可以獲得額外6個(gè)月的排他性獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)。研究可以擴(kuò)展至全部適應(yīng)證，包括標(biāo)簽外使用（offlabel）的適應(yīng)證；也可以包括罕見(jiàn)病。

2.4 美國(guó)藥物說(shuō)明書(shū)中有關(guān)兒童用藥的信息

截至2019年1月30日，F(xiàn)DA收到772項(xiàng)藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥信息的更新，其中705項(xiàng)更新是基于兒童患者相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。添加的內(nèi)容包括以下3類(lèi)：1）個(gè)別藥品可以用于兒童的條件，例如年齡、病人群組等；2）明示個(gè)別藥品還沒(méi)有足夠的證據(jù)支持可用于兒童；3）證實(shí)個(gè)別藥品不適用于兒童。

對(duì)于兒童藥物引進(jìn)方而言，可以將已經(jīng)證實(shí)的結(jié)果作為篩選條件；對(duì)于還沒(méi)有足夠證據(jù)的藥品，引進(jìn)方可能需要補(bǔ)充相關(guān)數(shù)據(jù)或進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)。以說(shuō)明書(shū)更新次數(shù)計(jì)算，更新較多（包括上述3類(lèi)兒童用藥信息）的Top10藥企列于表3，備注欄詳細(xì)列出了相關(guān)藥企最近一次在說(shuō)明書(shū)中添加的兒童藥信息（如適用人群和適應(yīng)證等）和更新日期。從中可以發(fā)現(xiàn)多個(gè)跨國(guó)藥企均有適用于兒童的藥品在美國(guó)獲批，部分藥品可能成為引進(jìn)標(biāo)的或仿制藥的參比制劑，原研單位也有可能進(jìn)口相關(guān)藥品到我國(guó)。

3 兒童藥物研發(fā)策略：開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病適應(yīng)證

專(zhuān)注于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的公司大部分都會(huì)以擴(kuò)展適應(yīng)證和地域?yàn)槭侄巫龃笞鰪?qiáng)。部分藥企在大品種的基礎(chǔ)上，也開(kāi)始進(jìn)行罕見(jiàn)病藥物的部署，考慮進(jìn)口已經(jīng)上市或引進(jìn)獲批概率較高的在研罕見(jiàn)病藥物。

在上述被納入優(yōu)先審評(píng)審批名單的80項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)中，同時(shí)符合范圍（二）第4和6條的藥品，即用于治療罕見(jiàn)病的兒童藥物，總共19個(gè)（24%）品規(guī)，即：RO7034067口服溶液用粉末（20 mg/瓶，60 mg/瓶）、emicizumab注 射 液[30 mg(1 mL)/瓶，60 mg（0.4 mL）/瓶，105 mg（0.7 mL）/瓶，150 mg（1 mL）/瓶]、注射用阿加糖酶β（5 mg，35 mg）、注射用美法侖（50 mg）及美法侖原料藥、苯丁酸鈉散（940 mg/g）、波生坦分散片（32 mg）、重組人生長(zhǎng)激素注射液（10 IU/3.33 mg/1 mL/支，4 IU/1.33 mg/1 mL/支）、Spinraza注射液（5 mL : 12 mg）、Ataluren口服混懸液顆粒（125 mg，250 mg，1000 mg）和依庫(kù)珠單抗注射液（300 mg/30 mL）。

表3 美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥信息的修訂Table 3 Changes of pediatric labeling information of US drugs

3.1 全球已上市的罕見(jiàn)病藥物概況

利用Pharmaprojects?分析發(fā)現(xiàn)，截至2019年3月，全球有813個(gè)藥品曾在美國(guó)、歐盟、日本或澳大利亞獲得孤兒藥資格認(rèn)定，其中21個(gè)已注冊(cè)，792個(gè)已上市。根據(jù)藥物數(shù)量排序，Top10藥企依次為輝瑞、賽諾菲、諾華、羅氏、葛蘭素史克、默克、武田、百時(shí)美施貴寶、安斯泰來(lái)和雅培；原研單位總部所屬地區(qū)Top10依次為美國(guó)、日本、瑞士、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、愛(ài)爾蘭、意大利、澳大利亞和以色列；Top10適應(yīng)證均為腫瘤。

3.2 獲批概率高于平均值的在研罕見(jiàn)病藥物

Biomedtracker?可通過(guò)比較藥品的臨床結(jié)果和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，評(píng)估個(gè)別藥品的獲批概率（likelihood of approval，LOA）是否高于或低于同類(lèi)藥物的平均值。筆者使用Biomedtracker?分析個(gè)別在研罕見(jiàn)病藥物的獲批概率，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)可用于治療入選我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中提及的適應(yīng)證的藥品，且其獲批概率（LOA）高于同類(lèi)的罕見(jiàn)病藥物（見(jiàn)表4）。此外，利用Pharmaprojects?可以進(jìn)一步追蹤個(gè)別藥品在我國(guó)的研發(fā)歷史，發(fā)現(xiàn)部分公司曾宣布正在中國(guó)尋找合作伙伴。

3.3 罕見(jiàn)病藥物在中國(guó)的研發(fā)趨勢(shì)

筆者通過(guò)Pharmaprojects?分析了在全球（包括美國(guó)、歐盟、日本和澳大利亞）獲得罕見(jiàn)病藥物資格認(rèn)定的藥品在中國(guó)的研發(fā)趨勢(shì)。圖2中灰色柱狀圖為在全球獲得罕見(jiàn)病藥物認(rèn)定的藥品總數(shù)，紅顏色柱狀圖和曲線(xiàn)分別表示全球這些獲得罕見(jiàn)病藥物認(rèn)定的藥品中，正在中國(guó)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的數(shù)量和占比。分析結(jié)果顯示，該數(shù)量和占比總體趨勢(shì)均在不斷上升，從2001年的6%升至2019年的16%，這樣的增長(zhǎng)趨勢(shì)可能是需求使然。不過(guò)，開(kāi)發(fā)兒童專(zhuān)用的罕見(jiàn)病藥物還需要注意定價(jià)、患者人群的基數(shù)，以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和入組等因素。可以預(yù)見(jiàn)，經(jīng)濟(jì)回報(bào)和開(kāi)發(fā)難度將會(huì)成為藥企開(kāi)發(fā)兒童專(zhuān)用罕見(jiàn)病藥物的障礙。

表4 部分獲批概率高于平均值的在研罕見(jiàn)病藥物Table 4 Some orphan drugs with Likelihood of Approval (LOA) above average

圖2 全球獲得罕見(jiàn)病藥物認(rèn)定的藥品在中國(guó)的研發(fā)趨勢(shì)分析Figure 2 R&D trend of globally recognized orphan drugs in China

為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)我國(guó)兒童患者群體的藥物臨床試驗(yàn)，原CFDA于2016年3月1日發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第48號(hào)）[8]，其中說(shuō)明藥企在參考此指導(dǎo)原則時(shí)，也應(yīng)同時(shí)結(jié)合人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的指南，例如ICH-E11和ICH-S11中有關(guān)兒童藥的試驗(yàn)指導(dǎo)原則，闡述了有關(guān)倫理學(xué)、知情權(quán)、招募、保險(xiǎn)、數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察等方面的原則。其中有關(guān)兒科罕見(jiàn)病臨床試驗(yàn)的內(nèi)容指出，可靠的動(dòng)物模型可以為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供有用的信息，更應(yīng)結(jié)合疾病的流行病學(xué)、試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)確定合理的試驗(yàn)樣本量。上述指導(dǎo)原則有助于藥企開(kāi)展兒童相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

4 兒童藥物研發(fā)策略：關(guān)注兒童藥物制劑新技術(shù)

世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童基本藥示范目錄中指出適合兒童的藥物劑型包括咀嚼片、泡騰片、顆粒劑、糖漿劑、貼劑和栓劑等。劑型開(kāi)發(fā)策略包括：從注射劑型改為口服制劑；從普通口服制劑改為更方便使用的滴劑、混懸劑、咀嚼片和泡騰片等劑型；或研發(fā)緩釋制劑，從而減少服藥頻次和療程，也能提高兒童用藥的依從性[9]。美國(guó)發(fā)布的2019年BPCA優(yōu)先清單列出數(shù)個(gè)值得進(jìn)一步研究的兒童藥相關(guān)技術(shù)[10]，其中包括：味覺(jué)掩蓋技術(shù)、不需要水的口服可溶解劑型、熱穩(wěn)定和光穩(wěn)定的劑型、輔料的安全性，以及改善靜脈注射制劑水溶性的新技術(shù)。

筆者利用Medtrack?檢索，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)相關(guān)技術(shù)，例如法國(guó)Ethypharm公司擁有的Flashtab技術(shù)是用于制備口腔分散或崩解片劑的技術(shù)，可使片劑迅速溶解于口腔中，并且可以在沒(méi)有水送服的情況下服用片劑，口感舒適。該技術(shù)結(jié)合了快速融化和掩蓋味道這2項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。Flashtab片劑由微涂層顆粒組成，在不到30 s的時(shí)間內(nèi)在口腔中分散，從而使活性成分快速安全地釋放到體內(nèi)。雙層Flashtab的片劑技術(shù)更可以組合不相容的藥物。因?yàn)闊o(wú)需水或咀嚼，方便患者在任何地方舒適地使用。Flashtab技術(shù)有助改善患者的用藥依從性，特別是有吞咽困難的患者。Flashtab技術(shù)已經(jīng)成功用于多個(gè)上市藥品，以Flashtab技術(shù)為基礎(chǔ)，多家藥企也是Ethypharm公司的合作伙伴（見(jiàn)表5）。賽諾菲的Allegra?正是利用Flashtab技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥品，該產(chǎn)品在2018年的全球總銷(xiāo)售額達(dá)到1.37億美金。

美國(guó)Adare Pharmaceuticals公司和荷蘭Eurand N.V.公司的Microcaps技術(shù)可以掩蓋味覺(jué)。Microcaps技術(shù)采用多種精確的涂層技術(shù)，均勻地包裹藥物顆粒，可用于掩蓋藥物味道，創(chuàng)建定制釋放曲線(xiàn)（customized release pro file），或分隔不相容的成分。吉利德的Viread?正是利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，其2016年的全球總銷(xiāo)售額超過(guò)11億美金。Microcaps技術(shù)已被成功用于開(kāi)發(fā)出多個(gè)上市藥品（見(jiàn)表6）。

5 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)近年推出多項(xiàng)支持兒童藥物開(kāi)發(fā)的政策，充分利用政策紅利是兒童藥物研發(fā)企業(yè)的致勝關(guān)鍵?？偨Y(jié)上文，兒童藥物研發(fā)企業(yè)可從以下幾個(gè)途徑爭(zhēng)取市場(chǎng)。

1）關(guān)注境外上市的兒童藥物。美國(guó)的PREA和BPCA這2條法案鼓勵(lì)藥企進(jìn)行兒童藥的開(kāi)發(fā)，多年來(lái)已積累了多個(gè)已被證實(shí)可以用于兒童患者的藥品，這些藥品可能成為引進(jìn)的標(biāo)的，或仿制藥的參比制劑，原研單位也可能加快進(jìn)口相關(guān)藥品到中國(guó)的步伐。除了美國(guó)之外，也可以關(guān)注已經(jīng)在歐盟、日本、印度等地上市的兒童藥。

2）開(kāi)發(fā)以罕見(jiàn)病為適應(yīng)證的兒童藥物。截至2019年4月8日，以符合兒童用藥為依據(jù)被納入優(yōu)先審評(píng)品種名單中的80項(xiàng)藥物注冊(cè)申請(qǐng)中，有19項(xiàng)（24%）也以罕見(jiàn)病為適應(yīng)證。目前全球罕見(jiàn)病約有7000多種，部分為遺傳病和兒童病，孤兒藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較小，以全球市場(chǎng)和擴(kuò)展適應(yīng)證為目標(biāo)，有望成為業(yè)績(jī)的增長(zhǎng)點(diǎn)。引進(jìn)已經(jīng)上市或在研的罕見(jiàn)病藥物，需要分析罕見(jiàn)病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以及待引進(jìn)藥品過(guò)往的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)、獲批概率、擴(kuò)展適應(yīng)證的可能性；選擇合作伙伴也需要分析相關(guān)公司的研發(fā)能力和銷(xiāo)售渠道是否完備。

3）與擁有兒童藥物劑型核心開(kāi)發(fā)技術(shù)的團(tuán)隊(duì)合作。開(kāi)發(fā)或引進(jìn)兒童藥品專(zhuān)有劑型核心技術(shù)是一舉多得的措施：一方面，同一個(gè)技術(shù)平臺(tái)可以用于多種藥品的研制；可以與更多志同道合的同行合作；在競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈的市場(chǎng)，自研技術(shù)能夠增加技術(shù)壁壘，便于占領(lǐng)市場(chǎng)高地。

表5 利用Flashtab技術(shù)開(kāi)發(fā)且獲批上市的藥品Table 5 Marketed drugs developed with the Flashtab technology

表 6 利用Microcaps技術(shù)開(kāi)發(fā)且獲批上市的藥品Table 6 Marketed drugs developed with the Microcaps technology

續(xù)表6