兒童藥物的劑型設計

蘇敏

（重慶能源學院精準醫(yī)藥與營養(yǎng)研究中心，重慶 402260）

1 引言

1.1 兒童藥物概況

兒童藥物是指14歲以下未成年人使用的專用藥品。兒童不是成人縮小版，而有其獨特的生理特點。因此，年齡不同，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力不同，不能僅僅單按體質量、年齡或體表面積（BSA）來換算用藥劑量。

《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》中指出，我國兒童患病數(shù)量占患病人數(shù)的19.3%，但是在臨床常用的3500多種藥品中，兒童用藥僅有60多種，專業(yè)的兒童用藥制造商僅10余家。大部分藥品沒有兒童用藥安全包裝，未配備專用量器。同時，兒童用藥安全形勢嚴峻。據(jù)中國聾兒康復研究中心統(tǒng)計，我國每年有約3萬名兒童因用藥不當陷入無聲世界。

近年，我國針對兒童藥物推出不少舉措，這些利好政策為兒童藥物的研發(fā)和生產(chǎn)帶來積極影響，但仍未徹底改變兒童藥物品種、劑型不足等老問題。

1.2 兒童藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)指南

為確保在兒童藥物劑型設計時充分考慮到兒童群體的獨特性，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等機構商定了有關兒童劑型的指導方針[1-2]。根據(jù)其原則，不同年齡兒童適宜劑型如表1所示。

表 1 各年齡段適宜劑型Table 1 Suitable dosage forms for different ages

EMA還規(guī)定，在藥物研發(fā)過程中，必須對劑型選擇的可接受性進行研究。表2是EMA建議的開發(fā)矩陣（表中的數(shù)據(jù)是對來自歐洲不同國家40位個人參與者，包括家長、藥學家和臨床兒科醫(yī)生的問卷調查結果）。該矩陣的目的是建立年齡、發(fā)育、劑型和給藥途徑之間的關系。

2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）專家委員會就兒童患者劑型提出建議，應該從液體制劑轉移到適合于兒童的固體制劑，包括粉末、多顆粒和微片技術。固體制劑具有更好的儲存穩(wěn)定性、更低的運輸成本。開發(fā)能夠基于兒童患者的體質量及體表面積調整劑量的藥物遞送系統(tǒng)（如多顆粒）具有極大的價值。

表 2 與年齡有關的口服劑型選擇/給藥途徑開發(fā)矩陣Table 2 Development matrix of age-related dosage form selection/administration route

2 兒童的生理特點

與成人比較，兒童還處于生長和發(fā)育期。大量關于兒童的解剖和生理方面的數(shù)據(jù)表明，基于人種、生長條件和環(huán)境，以及遺傳等因素的不同，同齡兒童也會有不同的身高和體質量。特別是欠發(fā)達國家或地區(qū)，同齡兒童之間的差異更大。其差異除了身高、體質量等指標外，體表面積也會有差異。

在設計藥物劑量時，就需要考慮到這些差異，以保證藥物的有效性和安全性。

2.1 人生長發(fā)育過程中的體質量、身高、體表面積變化

與其他動物比較，人的生長發(fā)育過程很長：身高增長一般需要16年（女性）和18年（男性），體質量增長至約25歲。兒童處于不斷生長和發(fā)育過程中，按照解剖生理特點可分為：新生兒期（出生至生后28 d）、嬰兒期（ ＜ 1歲）、幼兒期（1 ～ 3歲）、學齡前期（3 ～ 7歲）、學齡期（7 ～ 11或12歲）、青春期（13 ～ 18歲）。但是，人的生長發(fā)育過程與時間并不呈線性關系。圖1為體質量與身高、體表面積的關系圖[3]。

圖 1 人生長發(fā)育過程中的體質量、身高、體表面積變化[3]Figure 1 Changes of body mass, height and body surface in the process of human growth and development [3]

2.2 兒童藥物的藥代動力學

兒童屬于特定人群，其藥物的體內吸收、分布、代謝、排泄與成人均有差別。在臨床上有超過一半超說明書應用于兒童，嬰幼兒患者中更是接近90%[4-5]。篩選出“首次兒童（ first-in-children）用藥劑量”是兒童藥物研發(fā)過程中的關鍵[6-8]。

目前對兒童患者用藥初始劑量選擇有很多研究。早在1940年，Dawson[9]就報道藥物給藥劑量不隨體質量增加而呈線性增加。1950年，體表面積被用于兒童用藥劑量調整[10]。近年來，生理藥動學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型得以應用于確定兒童用藥有效劑量，并指導兒童臨床試驗設計[11]。

圖2展示了人在不同年齡身體各部位體表面積的分布比例變化情況。隨著年齡增長，兒童的器官也在不斷發(fā)育，肝和腎占體質量的比例隨著年齡增長而降低[12]。

兒童身體組成和器官功能因為生長發(fā)育而帶來的變化無疑會影響到藥物的藥動學特性和藥理作用。更好地認識和了解上述影響，有助于改進藥物對兒童的安全性和有效性。因為兒童的生長發(fā)育是動態(tài)的，不宜采用某單一的標準劑量。

兒童在出生后頭2 ～ 3年生長發(fā)育非常迅速，身體組成的變化也主要在這一階段。青春期時第2個快速生長發(fā)育突變期，也與藥物的代謝動力學有關聯(lián)。

除了體質量和器官等發(fā)生變化外，兒童身體內的脂肪、蛋白質、細胞內水分等都會發(fā)生顯著改變。早產(chǎn)兒的身體總水分可達體質量的85%，而足月兒為70% ～ 75%；4個月后將逐漸降低至60%，并保持相對恒定。細胞外水分也在兒童時期逐漸降低（見表 3）[13]。

圖 2 不同年齡體表面積分布百分比例[12]Figure 2 Percentage distribution of body surface area (BSA) of different ages [12]

表 3 不同年齡段身體組成變化Table 3 Changes of body composition for different ages

嬰兒期影響藥物代謝的生理過程變化很大，尤其是在出生后前幾個月。藥物代謝可以分為吸收、分布、代謝和消除（ADME）。兒童在2歲前和2歲后其藥代動力學會有很大差異[14]。

2.2.1 吸收

嬰兒和少兒的藥物吸收同樣遵循成人的規(guī)律。藥物通過不同給藥途徑（口服、注射、黏膜、經(jīng)皮、直腸等）進入體內后受到的影響也與成人類似。但是，由于兒童在不同階段其身體組成、器官發(fā)育以及體內微生物環(huán)境等都處于動態(tài)變化中，因此，藥物的吸收也會不同。以藥物吸收的主要部位胃腸道為例，其環(huán)境在出生幾小時和幾天后會因為喂食食物而發(fā)生迅速變化。表4顯示了不同年齡下胃腸道吸收的變化情況。在嬰兒期，其胃酸分泌較成年人少，因此嬰兒的胃pH值較高。足月嬰兒的胃酸分泌較早產(chǎn)兒快，最高濃度在第4 d。

嬰兒的胃排空時間（6 ～ 8 h）也較成人長，通常要到6 ～ 8個月后才達到成人方式。

表 4 不同年齡段胃腸道吸收的變化Table 4 Changes of gastrointestinal absorption for different ages

因此，嬰兒服藥后，藥物會更多地在胃吸收。如果藥物需要在腸道吸收起效，對嬰兒來說其治療效果會被延遲。同時，嬰兒的腸蠕動也不規(guī)律，導致藥物需要更長的轉運時間（8 ～ 96 h）。嬰兒的小腸比表面積與體質量的比值高于成人。嬰兒出生時缺少膽鹽，新生兒的胰腺外分泌酶活性較低。腸通透性更容易讓大分子如蛋白質和大分子藥物通過。因為肝中轉運體和酶的活性較低，肝臟首過效應也因此減小。嬰兒通常會被頻繁喂食，延遲排空使胃中也常有營養(yǎng)物滯留。新生兒的胃腸道酶活性、α-淀粉酶和其他十二指腸中的胰酶活性也較低；新生兒的膽酸、脂肪酶濃度低，導致脂溶性藥物的吸收減少。新生兒和少兒的CYP3A和P-糖蛋白（P-gp）的低水平表達使藥物的生物利用度提高[15]。

兒童經(jīng)肌內或皮下注射使用藥物的吸收效果與成人相似，與通過肌肉的血流速度有關。但是一些生理因素、疾病因素或藥物因素會降低血流速度，如心悸、血管收縮、擬交感神經(jīng)藥物、心衰等，使藥物吸收變得復雜。如果血流灌注突然改善，藥物進入體循環(huán)的量會瞬間增加，將可能使藥物達到毒性濃度。如強心苷類、氨基糖苷類抗生素、抗驚厥藥物等。

皮膚是肌體對抗外界侵襲的自然屏障，但是兒童特別是嬰幼兒的皮膚通透性較成人高，故而在通過皮膚進行局部治療時需要特別警惕可能出現(xiàn)的藥物全身吸收。新生兒皮下脂肪及肌肉組織較少，局部血流灌注不足，從而導致肌內注射藥物的吸收量較少，如給早產(chǎn)兒肌內注射易形成局部硬結甚至囊腫，還有可能因藥物吸收緩慢在局部蓄積而產(chǎn)生“儲庫效應（depot effect）”。因此，對新生兒尤其是早產(chǎn)兒，肌內或皮下注射不是一個恰當?shù)耐緩健?/p>

2.2.2 分布

隨著生長發(fā)育，人身體組成也在不斷改變，藥物的分布容積也在隨之變化。新生兒的身體水分（70% ～ 75%）比成人（50% ～ 60%）多。并且，研究人員還觀察到足月新生兒身體水分（70%）與早產(chǎn)兒（85%）之間也有差別。新生兒的胞外水分體質量比（40%）比成人（20%）高。因為很多藥物需要通過胞外水予以分布，胞外水體積成為藥物在受體部位濃度的重要決定性因素，尤其是水溶性藥物。早產(chǎn)兒的脂肪體質量比要小于足月兒。成人的器官會積聚較高濃度的脂溶性藥物。

另一個決定藥物分布的重要因素是藥物血漿蛋白結合率。白蛋白是具有最強結合力的血漿蛋白。一般而言，新生兒的藥物蛋白結合較低，因此其接受藥物后游離藥物濃度較高。藥物主要是通過游離藥物發(fā)揮藥理作用，因此，這可能導致更強的藥效或毒性。有些藥物的白蛋白結合與血清膽紅素存在競爭性，給黃疸兒用藥需要予以考慮。新生兒的血腦屏障透過性較高，膽紅素可進入腦內導致核黃疸。

2.2.3 代謝

口服藥物一般通過肝臟生物轉化而獲得藥理活性和（或）通過代謝排出體外。2周內的新生兒和早產(chǎn)兒肝臟酶系統(tǒng)還未發(fā)育成熟，藥物代謝酶的活性較成人低，因此對藥物的清除率也較成人低；在某些病理狀況下（如缺氧、黃疸等），藥物的轉化清除速率更低，常規(guī)劑量也可能產(chǎn)生蓄積乃至中毒。

微生物定植在出生時就已經(jīng)開始，其組成與喂養(yǎng)方式（母乳或配方奶粉等）、是否有抗生素治療以及飲食等有關。動物試驗表明飲食等因素使腸道菌群等體內微生物環(huán)境發(fā)生變化，從而影響到藥物的體內生物轉化和吸收。

在給小兒用藥時必須考慮其成熟過程，特別是需要長期用藥時。此外，在給新生兒用藥時還需要考慮其母親在懷孕時是否使用了能夠誘導胎兒肝酶的藥物（如苯巴比妥）。如是，新生兒對某些藥物的代謝能力會較強，同等劑量的藥物其血藥濃度降低而影響療效。

2.2.4 消除

腎臟是藥物的主要清除器官，新生兒因發(fā)育不完全，新生兒肝、腎功能的不完善，腎血流量及腎小球濾過率低，腎小管清除功能不完全，因此，新生兒和早產(chǎn)兒易發(fā)生藥物及其代謝產(chǎn)物的蓄積與中毒。

3 口服制劑的設計

3.1 口服制劑設計的一般考慮

口服給藥是兒童最常用的給藥方式?？诜苿┑挠行钥赡苁艿酵庠谝蛩兀ㄅ浞?、營養(yǎng)和聯(lián)合用藥）和內在因素（生理和疾病變異）的影響。

人體在生長發(fā)育過程中，其吞咽反射、排泄消化酶、腸蠕動、轉運時間、腸道轉運蛋白和藥物代謝酶水平會發(fā)生變化。例如，藥物外排轉運體的變化導致藥物排出回腸腔減少或增加，從而使藥物口服生物利用度改變。

了解藥物吸收胃腸道過程的個體差異，有助于更準確地預測各年齡段兒童的口服藥物處置情況。開展藥物溶出度/溶解度試驗、體外藥物代謝和轉運體研究以及體內藥物微劑量研究等，可闡明胃腸道過程中與年齡相關的變化，以更好地了解和設計兒童口服藥物。將這些數(shù)據(jù)應用于生理藥動學（PB-PK）模型，可進一步指導個性化的兒科藥物治療。

3.1.1 吞咽反射

吞咽反射是新生兒在食物入口時所引起的一系列有關肌肉的反射性、順序性收縮反應。該反射通過兩大神經(jīng)系統(tǒng)傳入和傳出，其中傳入神經(jīng)分布于軟腭、咽后壁、會咽等處，傳出神經(jīng)則存在于第5、9、12對腦神經(jīng)及迷走神經(jīng)的分支中。早期嬰兒的反射能力弱，不宜給此期間的嬰兒喂食非液體食物。因吞咽反射較差，早產(chǎn)兒和3 ～ 4個月的嬰兒還不能利用舌的動作將食物送到口腔后部及咽部。

食道和喉部括約肌功能對口服喂藥非常重要。吞咽反射將影響嬰幼兒口服制劑的設計，通常必須采用液體形式喂藥。由于嬰幼兒無用藥自主性，對于帶有苦味或者異味的藥物會有嚴重的抵觸，在不能很快吞咽進入食道的情況下，會有吐出等行為，可能會將藥物帶入氣道而導致窒息。

因此，在設計制劑處方時，需要考慮患兒的口腔容積和胃容積。新生兒胃容積通常不超過50 mL，口服制劑的體積應該盡可能小。

目前臨床上缺乏針對兒童某一年齡的特定制劑，通常需要就現(xiàn)有的制劑進行分劑量使用，片劑和膠囊很難進行準確的分劑量。微粒型固體制劑和微片等將是兒童固體制劑設計的一個重要方向[16-17]。

3.1.2 pH值

胃酸在食物消化中起著重要作用，是胃腸道防御的重要屏障。胃的pH值通常是通過間歇性的胃液吸入或持續(xù)的胃內pH監(jiān)測（24 h）來測量的。

在所有年齡段，胃的pH值都是強酸性的。只有剛出生的孩子出生后幾秒鐘的平均值是7左右，但幾個小時后即下降到2 ～ 3。這一現(xiàn)象是由于羊水的吞咽而引起的。其他研究結果顯示，所有年齡段兒童的胃pH值保持在2 ～ 3[18]。

一般而言，非解離形式（分子型）的藥物分子才能通過細胞膜而被吸收。藥物進入膜內水介質中，成為解離形式而發(fā)揮作用。解離形式和非解離形式藥物的比例與藥物的解離常數(shù)（pKa）和體液介質的pH有關。

根據(jù)酸堿平衡理論，酸性藥物pKa＞pH時，分子型藥物所占比例高；pKa= pH時，解離型和分子型藥物各占一半；可以預測，酸性藥物在pH低的胃中、堿性藥物在pH高的小腸中，藥物更多以分子型呈現(xiàn)，其吸收率較高。

3.1.3 胃排空

胃排空及其速率也可影響藥物吸收。小腸表面積大，是大多數(shù)藥物的吸收部位。胃排空加快，藥物到達小腸時間就會縮短，使得藥物被快速吸收。

胃排空時間受胃內容物影響。研究表明，健康兒童（12.1～16.0歲）的果糖和葡萄糖攝入后半排空時間（half-emptying time）分別為45.5和64.3 min[19]。固體食物能夠增加胃半排空時間，平均胃半排空時間為121 min。乳糜瀉可能會延長胃排空時間，但若采用無麩質飲食則無此現(xiàn)象[20]。

3.1.4 十二指腸收縮

胃排空是由十二指腸蠕動活性、基底收縮、幽門括約肌松弛及腸運動活性的協(xié)同作用所決定。無論空腹或飽食狀態(tài)，早產(chǎn)兒和足月兒的胃竇運動活性沒有差別。然而，在早產(chǎn)兒中十二指腸活動的竇狀簇所占的比例遠低于足月新生兒。隨著孕齡的增加，竇房結和十二指腸活動程度也隨之增加，收縮對運動的影響也增大?？崭箷r早產(chǎn)兒的十二指腸活動持續(xù)時間比足月兒短，喂養(yǎng)時十二指腸活動相應增加。十二指腸活動的成熟依賴于口服食物的引入時機，較早的喂食時間（3 ～ 4 d）比較晚的喂食時間（10 ～ 14 d）更加顯著。

3.1.5 小腸轉運時間

胃腸蠕動的有效性反映在口-盲腸傳輸時間（oro-cecal transit time）。胃排空和小腸轉運時間決定了藥物在小腸黏膜表面分散的速度。同時，藥物在小腸黏膜的分散速度還受到小腸疾病的影響。對于年齡很小的兒童患者，口服藥物的達峰時間可能會延長很多。

3.1.6 膽鹽和胰酶

研究表明，出生后的前幾周早產(chǎn)兒小腸膽汁濃度為4.55 mmol · L-1。喂食方式會影響膽酸濃度，母乳喂養(yǎng)的新生兒其膽酸濃度比接受配方奶粉喂養(yǎng)的新生兒要高。新生兒的膽酸濃度在幾天到幾個月內就達到與成人相近。胰腺分泌的消化酶在早產(chǎn)兒中呈現(xiàn)異常，在出生后的前2 d僅有足月兒的43%。但是一般在2周后就達到成人水平[21]。

脂溶性藥物在體內的溶解和吸收受到膽汁功能的影響。未發(fā)育成熟的肝腸循環(huán)、膽鹽向腸腔轉運缺失等都會降低脂溶性維生素和脂類藥物的攝取。

3.1.7 腸轉運

腸轉運對口服藥物的生物利用度極為重要。藥物外排轉運體將藥物推回腸腔將降低藥物生物利用度。多藥耐藥蛋白1（MDR1）是最重要的外排轉運體之一[22]。

CYP3A隨個體發(fā)育而變化，可以通過mRNA表達、蛋白表達或活性水平來體現(xiàn)。CYP3A蛋白表達水平隨著年齡增加而升高，而CYP3A4和CYP3A5 mRNA表達水平通常在第1年很高，然后降低到成人水平。

3.1.8 感覺器官

人體有多種感覺器官，主要是眼、耳、鼻、舌、皮膚等，就口服制劑設計而言，需要考慮味覺（舌）和嗅覺（鼻）這2個因素[23]。

甜、酸、苦、咸是最基本的味覺，對味道的感覺，通常為4種味覺的混合。4種基本味覺刺激在舌面的感受性分布性不同，甜感主要在舌尖、酸感在舌邊后部、苦感在舌根，而舌邊前部對咸味的感覺靈敏。舌部對滋味感覺極快，僅為1.5 ～ 4.0 ms，遠遠快于聽覺、視覺和觸覺。

嗅覺由嗅神經(jīng)系統(tǒng)和鼻三叉神經(jīng)系統(tǒng)參與，與味覺整合并互相作用。與味覺不同的是，嗅覺是一種遠感。

3.2 固體制劑處方設計策略

3.2.1 藥物掩味

兒童用固體制劑通常會在臨床使用時改變成容易服用的形式，如加水成為混懸劑、乳劑、溶液劑等液體形式，特別是對于6歲以下的嬰幼兒患者。在這一過程中，患兒不可避免會通過口腔味蕾感受到藥物的味道。大多數(shù)藥物都有不良口感，但是兒童患者，特別是嬰幼兒患者，對口感不好的藥物通常會拒絕服用。因此，口感成為兒童藥物的一個極其關鍵的考慮因素。如何掩味（taste-masking）是兒童用藥制劑設計的重要考量。掩味主要通過降低味蕾直接接觸的藥量（藥物濃度）和（或）改變味蕾對苦味的敏感程度來實現(xiàn)[24]。通常有以下掩味手段：

1）包衣。包衣是常用的掩味方法，通過衣膜物理障礙作用而達到掩味目的。

2）環(huán)糊精包合。藥物分子進入環(huán)糊精空穴后形成包合物，藥物與味蕾的接觸量減少，從而降低苦味感。

3）形成離子交換樹脂復合物。離子型藥物在離子交換樹脂（ion exchange resins，IERs）上吸附形成不溶性復合物，降低藥物與味蕾直接接觸。此外，口腔中唾液量較少，離子濃度很低，離子型藥物不能及時解吸附，藥物的苦味得以降低[25]。

4）多孔物質吸附。多孔物質如沸石、活性炭等均可作為載體，藥物進入載體空隙，控制藥物的釋放，降低唾液中的藥物濃度，從而起到掩味作用[26]。

5）改變味蕾對苦味的敏感度。通過添加矯味劑、甜味劑、芳香劑等改變味蕾對苦味的敏感度也是一種常用的掩味方法。

需要注意的是，一些人工甜味劑可能對某些患兒有害。比如阿斯巴甜，來源于苯丙氨酸，不能用于苯丙酮尿癥患兒的治療藥物設計。甜蜜素和糖精屬于磺胺類，對于磺胺類藥物過敏的患者，需要注意避免使用。有研究表明，人工甜味劑如三氯蔗糖等可能導致腸道菌群減少，使用時也需要全面評估[27]。

3.2.2 固體制劑

3.2.2.1 分散型、可溶性、泡騰型 分散型、可溶性、泡騰型這幾類固體制劑都是在使用時加水分散或者溶解。分散型和可溶性可在加水后迅速分散或者溶解在水中，形成均一的液體。一般還可以分散或者溶解在牛奶中，因此特別適合半歲前的嬰兒。泡騰劑也可以加水后分散或溶解，但一般需要更多的水，這對不愿意喝太多水的小兒是一個難題。

3.2.2.2 口腔分散型 口腔分散型（orodispersible forms）包括口腔崩解片（ODT）和口溶膜（ODF）。此類制劑使用時直接放入口腔內，能夠在唾液作用下快速崩解或者溶化，通常不需要喝水送服。設計這類制劑的2個關鍵點是：制劑處方需要快速崩解；良好的掩味效果也非常重要。

3.2.2.3 咀嚼型 咀嚼型藥物通過咀嚼口服，需要有適宜的口感。除咀嚼片外，還有咀嚼膠等。兒童的乳牙通常6個月開始冒出，2歲到2歲半長至20顆。咀嚼型制劑被批準用于2歲以上兒童。

3.2.2.4 片劑和膠囊 不同年齡的兒童需要選擇合適大小的片劑或膠囊。EMA制訂了一個指南作為參考，見表5。

表 5 兒童用藥可接受的片劑尺寸Table 5 Acceptable sizes of pediatric tablets

3.2.2.5 多顆粒體系 多顆粒體系（multiparticulate system）可以作為兒童用藥的通用技術平臺，包括小的分割單元，如粉末、小丸、微珠、小球等，可以進一步制備成其他固體劑型（包括片劑、膠囊、口崩或者咀嚼制劑等形式）。其最大優(yōu)勢是劑量靈活性和多功能性（見圖3）。

粉末可以填在硬膠囊中，也可以撒在食物或者飲料中服用。對于在說明書中指明可以撒在食物上服用的多顆粒體系，為保證其劑量準確，F(xiàn)DA推薦顆粒大小為2.5 mm，偏差不超過10%（最大不超過2.8 mm）[28]。

多顆粒體系的小顆粒單元粒徑允許連續(xù)通過胃幽門括約肌，因此，基本不受胃排空影響，較少受胃腸道通過時間和食物類別的影響；可使藥物在胃腸道內均勻分散，減少對胃腸道的刺激，減少個體差異；因每個單元在釋藥系統(tǒng)中都是獨立的個體，少數(shù)幾個單元的釋藥失敗危險性遠低于單個單元系統(tǒng)，使藥物突釋風險得以避免；生物利用度高，更適用于復方以及兒科制劑等。

圖3 多顆粒技術在劑型和給藥途徑選擇中的多功能性Figure 3 Multifunctional multiparticulate technique in choice of dosage forms and drug administration routes

3.2.2.6 微片 微片（mini-tablets）是指一種新型多單元固體制劑，一般直徑小于3 mm，WHO專家委員會建議直徑不超過4 mm。微片直徑小、劑量靈活、釋藥速率可控，且易于吞咽，特別適合兒童患者服用。微片可以單獨服用，也可以根據(jù)具體藥物劑量或臨床需求，裝入膠囊[29]。

3.3 液體制劑

液體制劑是最適合兒童使用的制劑。但是，液體制劑需要有良好的口感；同時，因為藥物處于溶媒中，其穩(wěn)定性也是一個重要的考量。

3.4 半固體制劑

口服半固體制劑主要有3種：1）軟糖型；2）咀嚼凝膠；3）果凍樣的半固體?；颊哂盟幰缽男允撬幬镏委煹幕A，因此，合適的劑型對于特定疾病的治療很重要。此類劑型不僅方便兒童使用，且患兒用藥依從性也較高。

3.4.1 軟糖型

軟糖型一般是以明膠為基質的糖塊。在藥房和超市可以看到很多種類的軟糖型補充劑，如維生素、礦物質、纖維素、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）及其他膳食補充劑。

軟糖型口服劑型主要是基于糖果技術，由明膠、天然或人工甜味劑、天然或人工色素、檸檬酸、調味劑，以及其他物質包括椰子油、蜂蠟及防止黏連的淀粉等組成。

3.4.2 凝膠型

柔軟的咀嚼劑型頗受兒童患者及其父母的歡迎，是兒童藥物劑型的一大進步。這種劑型容易吞咽，不易導致窒息，且因為有較大體積，載藥量可以較大，也方便攜帶。這類凝膠還可以做成兒童喜歡的各種形狀，增加患兒用藥的依從性。

在設計處方時，不僅需要考慮外觀，其穩(wěn)定性和微生物污染等都是重要的考量。此類制劑需要測定其凝膠延展力（斷裂點）、剪切力等進行評價。

3.4.3 果凍樣制劑

果凍是備受少年兒童喜愛的食品。將藥物添加到果凍中，可賦予果凍藥用功能，使患兒較易接受。例如，將解熱鎮(zhèn)痛藥物對乙酰氨基酚制備成果凍樣制劑[30]。

4 非口服給藥途徑制劑設計

4.1 經(jīng)皮給藥制劑

經(jīng)皮給藥制劑主要包括透皮制劑和局部給藥制劑。

4.1.1 透皮制劑

透皮制劑使藥物通過皮膚吸收而發(fā)揮局部或者全身治療作用，能夠避免藥物的“首過效應”，且無胃腸道刺激，是一種特別適合兒童的劑型[31]。美國已有許多產(chǎn)品用于臨床[32]。

妥洛特羅貼劑采用了“藥物結晶儲存系統(tǒng)”這一獨特技術，使溶解的妥洛特羅分子與均勻分散的妥洛特羅結晶共存于膏體中。貼劑一旦貼附于皮膚，膏體中溶解的妥洛特羅分子經(jīng)皮膚轉移被人體吸收，而妥洛特羅晶體則不斷析出游離妥洛特羅分子加以補充擴散，因此膏體中溶解的藥物分子濃度能保持相對穩(wěn)定，并且也使得持續(xù)釋放藥物分子成為可能[33]。

為了克服皮膚屏障，研究人員利用微針刺穿皮膚角質層產(chǎn)生瞬時通路傳導小分子或大分子藥物。微針針頭微小，一般不刺激神經(jīng)，故無痛感，在兒童透皮制劑上具有諸多優(yōu)勢[34]。

新生兒各個器官組織尚未發(fā)育成熟，皮膚的結構也未發(fā)育完全，而且，兒童的皮膚面積通常只有成年人的1/10 ～ 1/2，其通透性較高。因此，在設計兒童透皮制劑時需要考慮不同年齡兒童的皮膚生理特點。

4.1.2 局部給藥制劑

皮膚外用劑型有軟膏劑、硬膏劑、涂膜劑、酊劑、擦劑、粉劑、氣霧劑等。在此類制劑設計時，應充分了解所治療疾病的病理特點及臨床應用，篩選適當?shù)馁x形劑、溶劑、助溶劑，盡可能避免不良反應發(fā)生。

4.2 注射劑

靜脈注射給藥使藥物直接進入血液循環(huán)，適合兒童臨床急救，胃腸道易降解的藥物也適合設計制備成注射劑[35]。由于新生兒皮下脂肪和肌肉組織少，局部血流灌注不足，藥物容易局部滯留，形成囊腫或硬結，同時也影響藥物的正常吸收。故不主張對新生兒肌內或皮下注射給藥[36]。

4.3 鼻腔給藥制劑

鼻黏膜細胞上有很多微細絨毛，藥物通過鼻腔給藥，其有效吸收面積較大；此外，鼻黏膜細胞下具有豐富的血管和淋巴管，有利于藥物直接進入血液循環(huán)。鼻腔內藥物代謝酶少，對于大分子藥物，如多肽類、蛋白類藥物或疫苗，均可設計成鼻腔給藥制劑。

4.3.1 兒童呼吸道特點

呼吸系統(tǒng)由呼吸道和肺組成，呼吸道根據(jù)位置分為上、下呼吸道。上呼吸道包括鼻腔、鼻竇、咽喉，下呼吸道包括氣管、支氣管、葉支氣管、肺泡管、肺泡。小兒鼻腔相對短小且狹窄，容易因感染而黏膜腫脹，從而發(fā)生堵塞。小兒的氣管和支氣管相對狹窄，纖毛運動差，因此清除能力弱，易因感染而發(fā)生呼吸道狹窄和阻塞。小兒肺臟組織彈性較差，肺泡數(shù)量較少，故易發(fā)生感染導致肺不張、肺氣腫、間質性肺炎等。

4.3.2 影響鼻腔給藥的因素

鼻腔給藥的有效性與鼻腔的解剖結構密切相關[37]。

1）吸收途徑：鼻黏膜吸收途徑包括經(jīng)細胞膜脂質通道和細胞間的水性孔道。鼻黏膜上的水性孔道分布較豐富，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的機制為主動轉運或被動擴散。

2）鼻腔pH：鼻腔的pH是影響藥物吸收的因素之一。嬰幼兒鼻腔pH為5.0 ～ 6.0。由于鼻腔黏液較少，每天僅分泌1.5 ～ 2.0 mL，緩沖能力差，鼻用制劑的pH對藥物的解離度和吸收有較大影響，通常在pH 4.5 ～ 7.5間選擇一個最佳值以提高藥物的吸收效果。

3）鼻腔血液循環(huán)：鼻黏膜內毛細血管豐富，藥物能夠快速吸收進入體循環(huán)。

4）纖毛運動：鼻黏膜纖毛具有清除作用，可縮短藥物的鼻腔滯留時間而影響藥物生物利用度。有些藥物鼻腔吸收良好，生物利用度與靜脈注射相當，但可能對鼻黏膜纖毛具有嚴重毒性，會不可逆地抑制纖毛運動。

將藥物制備成凝膠劑、原位凝膠（in situ gel）或生物黏附制劑，能夠延長藥物與鼻黏膜接觸時間，降低鼻腔纖毛的清除作用，改善藥物的吸收[38]。

4.4 吸入制劑

吸入劑通過呼吸道吸入給藥，直接作用于病灶，起效迅速。鑒于吸入制劑在臨床用藥時需要患者高度配合，故不適合嬰幼兒。霧化吸入給藥是一種解決途徑，但是嬰幼兒的吸氣峰流量小，協(xié)同性差，需要對吸入裝置特別設計。4歲以下兒童還應使用面罩，防止藥物外濺[39]。

4.5 直腸給藥制劑

對于胃腸道刺激性較大、易被胃液破壞的藥物，或者針對口服困難的患者，可將藥物設計成直腸給藥制劑，如適合兒童肛門大小的栓劑、膠囊栓等劑型。兒童退熱栓已經(jīng)在臨床廣泛應用，解決嬰兒無法準確給藥的問題[40]。

4.5.1 栓劑

兒童用栓劑的設計重點是規(guī)格尺寸，對規(guī)格尺寸有較高要求（通常為1 g）。栓劑質量與規(guī)格尺寸的關系如表6所示。

需要注意的是，由于小兒栓的規(guī)格尺寸較小，不適合劑量大的藥物。

表 6 栓劑質量與規(guī)格尺寸Table 6 Weight and size of suppository

4.5.2 灌腸劑

根據(jù)臨床需要，可以將某些藥物或營養(yǎng)劑制備成水性、油性溶液或混懸液，灌注于直腸，起到治療、診斷或營養(yǎng)的目的。灌腸液比栓劑載藥量大，因此其局部治療作用較強，且安全可靠，適用于兒童用藥。

為減少刺激性，灌腸劑應具有中性pH并接近等滲。通常成人灌腸劑所用的輔料也適用于兒童。

4.5.3 凝膠

凝膠也可以作為直腸給藥的載體。凝膠劑能夠在局部滯留，延長藥物作用時間，提高藥物生物利用度[41]。

4.5.4 泡沫劑

將某些藥物設計成泡沫劑，利用其膨脹特性，使藥物逆行擴展至乙狀結腸上部，滲入皺襞和褶皺深部，均勻地分布和被吸收，該類制劑常被用于治療炎癥性腸病。如Colifoam?Rectal Foam（含氫化可的松10%）被用于治療12 ～ 18歲青少年的腸道炎癥。

5 結語

由于歷史原因，兒童用藥短缺已成為全球性問題，引起了包括WHO在內的國際組織以及各國政府的高度關注[34,42]。兒童涵蓋了從新生兒到少年（小于16歲）各個不同年齡段的群體，不同年齡兒童的生理條件、體質量、身高以及體內與藥物吸收代謝等有關的因素如胃液、腸道的pH值、體內代謝酶等均與年齡和個體發(fā)育有關，導致藥物的開發(fā)從篩選、臨床前研究（如適當?shù)膭游锬Ｐ瓦x擇以及藥物有效性和安全性評價）到臨床試驗等藥物研發(fā)過程面臨極大挑戰(zhàn)[43]。此外，兒童藥物劑型設計是一項復雜而艱巨的工作，提高兒童用藥安全性和依從性是開展該項工作的重點考量。除了劑量準確、安全性高等，還應根據(jù)不同年齡兒童的生理和藥動學特征、患兒的病理特點[44]，以及考慮到兒童特殊心理特征，從而設計出恰當?shù)膭┬汀?/p>