朱靜怡，施健輝，楊軍星，盛慧，張林珊，管婧希，黃和

（南京工業(yè)大學藥學院，江蘇 南京 211800）

癌癥作為人類難以治療的疾病之一，其診斷與治療已成為醫(yī)學難題[1-2]。癌癥的局部浸潤性和遠處轉移性，使得疾病晚期的治療難度加大，而癌癥患者晚期的生存率和治療費用又與癌癥的確診階段密切相關。因此在這一系列的癌癥診療過程中，癌癥的早期診斷對于治療非常關鍵[3-5]。

分子影像學作為一門新興學科，是運用影像學手段展示組織、細胞及亞細胞水平分子的生理乃至生物學行為的科學研究方法[6-8]。常見的能用于分子影像學檢查的手段包含：超聲成像（ultrasonic imaging，US）、X射線斷層成像（X-ray computed tomography imaging，CT）、磁共振成像術（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）等[9-11]。其中MRI是運用射頻波及磁場激發(fā)氫原子核共振，吸收及釋放能量，通過獲得電磁信號來產生體內器官及組織圖片的一種成像手段[12-13]。由于其具有較高的成像分辨率、能夠在分子結構上提供病變、解剖學等生理學信息且無放射性輻射等優(yōu)點，被臨床廣泛使用[14]。目前臨床上常用的MR成像造影劑主要有順磁性、超順磁性及鐵磁性物質3大類，其中商業(yè)使用的主要為基于釓離子的順磁性MRI造影劑，如馬根維顯、歐乃影等，由于其較小的相對分子質量致使其在體內具有較短的血液循環(huán)時間、無組織特異性，且其存在一定的腎毒性[15-16]。隨著納米技術的發(fā)展，可將眾多MRI元素與納米材料相結合，可改善傳統臨床MRI造影劑的諸多缺點。在諸多的納米材料中，超支化聚合物由于良好的理化性質可作為構建MRI造影劑的優(yōu)選載體。其中，超支化聚乙烯亞胺（hyperbranched polyethyleneimine，PEI）由于價格低廉、具有獨特的結構及性質，被廣泛用作各種無機雜化納米顆粒的穩(wěn)定劑及載體[10,17-19]。

PEI是一種支鏈狀的高分子聚合物，其制備較為簡單。可采用單體法合成得到，即通過氮丙環(huán)自身在酸性條件下與另一分子氮丙環(huán)開環(huán)聚合，按照這種開環(huán)聚合方法多次重復與氮丙環(huán)反應即得到PEI[20]，如圖1所示。PEI由于含有較多分支結構，這種結構使其形成類似球狀分子，支化分配的狀態(tài)使其內部形成了疏水性的空腔，可用于包裹、絡合金屬納米顆粒及穩(wěn)定無機金屬氧化物等[21-23]。與此同時，其分支結構中含有多個二級胺結構，其氮原子可有效絡合金屬離子從而實現配位穩(wěn)定的作用。其支鏈端位豐富的氨基，保證了構建的納米材料的可修飾性，賦予其諸多的生物醫(yī)學功能。因此，PEI基于其優(yōu)良結構，在分子醫(yī)學影像等方面應用廣泛[17-19]。

圖1 PEI合成示意圖Figure 1 Schematic diagram of the synthesis of PEI

MRI常用的納米造影劑按功能分類可分為2種，包括陽性（T1）成像造影劑和陰性（T2）成像造影劑。T1MRI造影劑主要有釓離子[17-18]、四氧化三錳（Mn3O4）納米顆粒[19]；T2MRI造影劑主要有超順磁性氧化鐵納米顆粒[24]。這些常見的MRI造影劑存在水溶性較差、腎毒性高、無腫瘤特異性等缺點[25]，因此需要一個優(yōu)良的納米平臺作為載體，提高其生物相容性、水溶性、增加在腫瘤處納米造影劑的富集量，以實現材料介導的精準MRI。PEI恰能彌補該缺陷，如今已有多種PEI的MRI造影劑被開發(fā)利用，且其具有較高的弛豫率，可實現優(yōu)異的MRI。基于PEI的MRI造影劑類型分為T1MRI造影劑、T2MRI造影劑和兩者兼具的T1/T2雙模態(tài)MRI造影劑。因此，本綜述針對近年來PEI的各類MRI造影劑的構建及其應用進行歸納總結，為開發(fā)新型MRI造影劑提供參考。

1 基于超支化聚乙烯亞胺的T1 MRI造影劑

基于PEI良好的理化性質及結構特點，其可用于絡合金屬離子及穩(wěn)定金屬氧化物，因此構建的基于PEI的T1MRI造影劑的代表主要是釓[18]和錳的氧化物[19]，釓、錳元素的順磁性，可使水分子的交換速率改變，導致T1弛豫時間縮短，最終表現為T1加權成像信號增強[19,26]。

1.1 基于超支化聚乙烯亞胺的釓造影劑

由于釓造影劑屬于T1MRI造影劑，在檢查中能夠得到高分辨率影像，三價釓離子（Gd3+）具有8個配位點，能夠形成多種配合物，且螯合效率較高。因此以釓離子為成像元素構建的基于PEI的釓造影劑在研究及臨床上具有較好的應用。

Zhou等[17]利用聚乙二醇（PEG）修飾的PEI連接釓離子螯合劑 2，2′，2′′-（10-（2-（2，5-二氧代吡咯烷-1-氧基）-2-氧乙基）-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三）三乙酸（DOTA-NHS），并以此為模板包裹納米金顆粒，載入釓離子，最終將PEI表面剩余氨基完全?；瑯嫿ㄓ糜贛R/CT成像的雙模態(tài)造影劑，即釓載入的功能化PEI包裹金納米顆粒（Gd@Au PENP）。研究表明構建的該納米造影劑具有較低的毒性，生物相容性、水溶性、膠體穩(wěn)定性良好，具有較高的弛豫率（r1= 0.89 mM-1·s-1），且作為高效造影劑展現出良好的動物血池和器官MRI效果。如圖2所示，在給小鼠注射Gd@Au PENP后，箭頭所指的主動脈和下腔靜脈明顯變亮，且能在體內維持至少3 h以上的MRI增強效果，體現其良好的血池T1MRI效果。Zhou等[18]后期在此基礎上構建了靶向表達葉酸（FA）受體腫瘤的MR造影劑FA-Gd-Au PENPs，將FA通過PEG為橋梁連接在PEI表面。研究表明構建的FA-Gd-Au PENP造影劑具有更高的弛豫率（r1=1.1 mM-1·s-1），且能與FA受體高表達的腫瘤特異性結合以實現靶向腫瘤MRI的功能，相對于Gd-Au PENP，FA-Gd-Au PENP在腫瘤部位的MRI信號更高，對腫瘤細胞表現出良好的靶向性，通過在腫瘤部位較高的材料富集以實現材料介導的高效MRI特性。

圖2 小鼠接受Gd@Au PENP注射后其主動脈T1 MRI圖[17]Figure 2 T1-weighted MRI maps of the mouse’s aorta after injection of the Gd@Au PENP[17]

除此之外，氧化釓（Gd2O3）也作為良好的T1成像物質被用來構建多種MRI造影劑[27-28]。Xu等[29]首先將氯化釓（GdCl3）溶解于乙二醇中，以過氧化氫作為氧化劑進行氧化并攪拌，形成納米混合物后沉淀一周，獲得氧化釓納米顆粒。然后再用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺（EDC/NHS）偶聯反應將熒光素修飾在PEI表面，制備得到高水溶性的熒光素-PEI，最終將納米氧化釓顆粒加入上述熒光素-PEI溶液中，通過氧化釓納米顆粒與PEI表面剩余氨基的配位螯合得到PEI包覆的氧化釓納米粒子，構建具有熒光標記功能的T1MRI造影劑，其具有良好的弛豫率（r1= 6.76 mM-1·s-1，r2= 20.27 mM-1·s-1）。 該 造 影 劑 在 PEI 的包覆下提高了生物相容性，在體內能夠實現優(yōu)異的MRI功能。通過建立肝腫瘤模型發(fā)現，構建的該納米造影劑在肝腫瘤處具有明顯的T1增強信號，該納米造影劑在肝腫瘤處的積累量明顯高于正常肝組織，究其原因，在于其能被網狀內皮系統細胞主動吞噬，因此體現肝腫瘤的T1成像信號增強效應。

目前構建的基于PEI的釓造影劑在PEI的存在下明顯提升了釓造影劑的水溶性、穩(wěn)定性及生物相容性，可在動物體內實現良好的T1MRI效果。但由于PEI自身結構特點，可進行多種金屬納米顆粒及金屬氧化物的包裹，易影響釓元素與水分子的交換速率，從而改變T1弛豫時間，時常會減小釓元素弛豫率進而影響MRI效果，因此基于PEI的釓造影劑由于表面修飾基團及內部包裹或穩(wěn)定金屬納米顆粒的不同會造成弛豫率的差異，且影響情況不可控。因此，構建基于PEI的釓造影劑，優(yōu)化其結構與功能使其具有較高的弛豫率，在這方面仍需改進，這也為以后構建基于PEI的釓造影劑提供了思路。

1.2 基于超支化聚乙烯亞胺的錳氧化物造影劑

由于錳元素也具有一定的順磁性，能改變水分子的交換速率從而縮短組織臟器的T1弛豫時間，因此被作為T1MRI造影劑，在生物醫(yī)學領域被廣泛使用。目前能呈現較好T1MRI效果的錳基造影劑主要為錳氧化物，主要種類有氧化錳（MnO）、二氧化錳（MnO2）、Mn3O4等[30-32]。由于錳氧化物造影劑單獨作用時穩(wěn)定性和體內生物相容性較差、易沉淀，具有一定的毒副作用，因此將其與PEI結合構建基于PEI的錳氧化物造影劑，可明顯改善其性能，可增強錳氧化物的水溶性及生物相容性，使其能在體內實現良好的MRI效果。

Luo等[33]構建了PEI穩(wěn)定的Mn3O4納米顆粒，以PEI為穩(wěn)定劑，運用水熱合成法，以二甘醇作為還原劑和溶劑，乙酰丙酮錳作為錳源，控制高溫，在高壓反應釜中通過一步法制備PEI穩(wěn)定的Mn3O4納米顆粒（Mn3O4-PEI NP）。隨后，在Mn3O4-PEI NPs表面修飾異硫氰酸熒光素（FI）、功能分子PEG化的FA（PEG-FA），以及甲氧基封端的PEG（mPEG），最終將PEI表面剩余氨基乙酰化，制備得到FA靶向的多功能Mn3O4納米顆粒Mn3O4-PEI-Ac-FI-mPEG-(PEG-FA) NP，其粒徑約為8.1 nm，T1弛豫率r1為0.566 mM-1·s-1。表征測試表明，制備得到的Mn3O4-PEI-Ac-FI-mPEG-(PEG-FA) NPs具有良好的生物相容性、水溶性和低血液毒性。形成的Mn3O4-PEI-Ac-FI-mPEG-(PEG-FA) NPs與未修飾靶向分子FA的錳基造影劑相比，對表達FA受體的腫瘤細胞靶向性更好，滿足對腫瘤的靶向檢測要求，不論在體外還是體內均表現出較強的靶向腫瘤MRI信號。體內MRI效果表明，注射后1 h，構建的Mn3O4-PEI-Ac-FI-mPEG-(PEG-FA) NPs在腫瘤處富集量達到最高，此時腫瘤處的MRI信號最強。之后隨著時間的延長腫瘤處的MRI信號逐漸減弱，但各時間點下使用靶向材料的腫瘤MRI信號值均高于使用非靶向材料的腫瘤MRI信號（見圖3）。

圖3 荷瘤小鼠分別接受靶向和非靶向材料注射后其腫瘤處的T1 MRI結果[33]Figure 3 Results of T1-weighted MRI in tumors after injection of targeted and non-targeted materials towards tumor-bearing mice[33]

Zhu等[19]后期同樣運用水熱合成法制備得到PEI穩(wěn)定的Mn3O4納米顆粒，并以此為載體運用PEI表面氨基，進行多功能化修飾，除了熒光素FI、靶向分子FA、生物相容性分子PEG之外，還修飾有大環(huán)1,4,7-三氮雜化壬烷-N,N’,N’’-三乙酸（NOTA-NHS）螯合劑，最后以NOTA-NHS為橋梁，將放射性核素銅-64（64Cu）標記在NOTA上以間接標記在構建的功能化Mn3O4納米顆粒上，構建的64Cu標記的功能化Mn3O4納米顆?；贔A的靶向介導能夠實現腫瘤對其特異性結合，以進行精準的腫瘤靶向PET/MR成像。值得注意的是，構建的64Cu標記的功能化Mn3O4納米顆粒與之前報道的PEI穩(wěn)定的Mn3O4納米粒子相比具有更高的T1弛豫率（r1= 0.996 mM-1s-1），這可能是由于較高的PEG負載量促使水分子更易接近Mn3O4內核，使其弛豫時間變短、弛豫率升高。

目前構建的基于PEI的錳氧化物造影劑在體內MRI應用中體現出較好的生物相容性，其在體內的毒性要低于釓造影劑，因此在臨床上有所應用。但基于PEI的錳氧化物造影劑自身也具有一定的缺陷，在短期內錳氧化物納米顆?？稍赑EI的作用下提升水溶性及穩(wěn)定性，但長期儲存下基于PEI的錳氧化物造影劑易于聚沉，且粒徑變大，后期注射入體內易堵塞血管，且其弛豫率低于基于釓的造影劑，MRI效果低于基于釓的造影劑。因此，構建的基于PEI的錳氧化物造影劑在體內穩(wěn)定性及弛豫率方面的提升仍需深入研究，為今后構建精準的基于PEI的錳氧化物MRI造影劑奠定基礎。

2 基于超支化聚乙烯亞胺的T2 MRI造影劑

T2MRI造影劑在MRI中表現出暗場效果，通過降低病灶部位明暗度以突出器官組織病變情況。T2MRI造影劑的典型代表主要為磁性氧化鐵納米顆粒[34-35]，由于其納米粒徑較大，以及穩(wěn)定性和生物相容性較差，常需要加入功能試劑或載體進行穩(wěn)定或修飾。PEI作為良好的納米載體，能夠有效耐受高溫以配合磁性氧化鐵高溫合成的特點，且其良好的水溶性及生物相容性可提高磁性氧化鐵納米顆粒的穩(wěn)定性、降低毒副作用。因此，基于PEI的T2MRI造影劑在生物醫(yī)學領域中被廣泛應用。

基于PEI的氧化鐵納米顆粒，由于PEI的介導及穩(wěn)定作用，可有效避免形成尺寸較大的磁性納米顆粒，進而避免磁性氧化鐵納米顆粒聚集。Goon等[36]以PEI為穩(wěn)定劑，一方面阻止磁性氧化鐵納米顆粒聚沉，另一方面PEI可用于負載小尺寸（2 nm）的金納米顆粒?；赑EI的介導，在氧化鐵納米顆粒表面可形成功能層以阻礙磁性納米顆粒聚沉。動態(tài)光散射研究結果表明，未經PEI穩(wěn)定的磁性氧化鐵納米顆粒在超聲后立即聚集，水動力學半徑增長至1 μm，且納米顆粒很快聚沉至瓶底。然而，PEI穩(wěn)定的磁性氧化鐵納米顆粒其穩(wěn)定性明顯提升，不易發(fā)生聚沉，動態(tài)光散射測試結果顯示，其粒徑恒定在200 nm左右。這種穩(wěn)定性歸功于PEI所具有的靜電及位阻排斥力。Steitz等[37]同樣以PEI穩(wěn)定超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPION），發(fā)現其在高鹽濃度及各種pH條件下仍然具有良好的膠體穩(wěn)定性。該課題組還測試了不同pH、電解質濃度（2.5 mmol·L-1NaCI）下的納米粒子渾濁度，發(fā)現當pH處于5～11時，SPION發(fā)生聚沉，原因是較低的靜電排斥作用不足以穩(wěn)定該納米體系；然而，同樣改變pH環(huán)境，PEI穩(wěn)定的SPION并沒有出現任何渾濁現象，說明PEI在不同pH條件下均可增強SPION的膠體穩(wěn)定性。

Wang等[38]以PEI作為穩(wěn)定劑熱分解乙酰丙酮鐵制備水溶性SPION，通過調控合成溫度及PEI的相對分子質量，使得SPION平均粒徑被調控于6 ～12 nm之間，并摻入PEG和PEI，PEI通過表面氨基連接在SPION表面，PEG通過范德華力和氫鍵作用連接PEI，以這種方式將PEG和PEI連接在SPION表面。由于PEG和PEI具有強親水性和生物相容性，使得SPION在去離子水和其他生理溶劑中具有良好的分散性、膠體穩(wěn)定性和生物相容性。與此同時，PEI的加入，可調控SPION表面電勢，使得合成的SPION作為優(yōu)良的MRI造影劑適用于生物醫(yī)學領域。

Li等[39]首次采用一鍋水熱合成法制備PEI穩(wěn)定的磁性氧化鐵納米顆粒（Fe3O4-PEI NP），隨后將功能分子FI、2種不同相對分子質量的透明質酸（HA，HA6K和HA31K）分別修飾在Fe3O4-PEI NP表面并進行靶向效應的對比，其粒徑約為15～16 nm，具有良好的分散性和膠體穩(wěn)定性，體外細胞毒性測試及血液相容性測試結果驗證其具有良好的生物相容性。在腫瘤細胞靶向性實驗中證明，該課題組構建的基于HA修飾、經PEI功能化的磁性氧化鐵造影劑對腫瘤細胞具有良好的靶向功能，可作為腫瘤細胞的有效分子探針。構建的Fe3O4-PEIFI-HA6KNP和Fe3O4-PEI-FI-HA31KNP，其橫向弛豫率r2分別為 139.45 和 150.07 mM-1·s-1（見圖 4）。Fe3O4-PEI-FI-HA31KNP比Fe3O4-PEI-FI-HA6KNP具有更高的弛豫率是由于HA6K的密集接枝限制了水分子有效進入納米顆粒表面。構建的Fe3O4-PEI-FIHA6KNP和Fe3O4-PEI-FI-HA31KNP比其他功能化的Fe3O4NP具有更高的橫向弛豫率[40-41]，可作為良好的T2陰性造影劑用于MRI。

Li等[42]后期在一鍋法水熱合成PEI穩(wěn)定的磁性氧化鐵納米顆粒的基礎上，將靶向試劑FA通過PEG修飾在其表面，構建的功能化磁性氧化鐵納米顆粒Fe3O4-PEI-Ac-FI-PEG-FA NP能夠與高FA受體表達的腫瘤細胞特異性結合。該造影劑仍然具有較低的細胞毒性，良好的生物相容性、水溶性和膠體穩(wěn)定性。材料MRI研究表明，隨著材料濃度的升高，MRI信號值逐漸降低。基于FA的靶向效應，該納米探針在體內外能夠實現靈敏的靶向MRI效果。如圖5所示，隨著時間的延長，注射Fe3O4-PEI-Ac-FIPEG-FA NP材料的荷瘤鼠腫瘤部位MR信號逐漸減弱，與之相比，經Fe3O4-PEI-Ac-FI-mPEG NP處理的荷瘤鼠腫瘤部位MR信號不隨時間的增長而降低。在經Fe3O4-PEI-Ac-FI-PEG-FA NP處理4 h后，腫瘤部位的MR信號降低到最低，后由于材料在體內代謝排出，24 h后腫瘤處MR信號得以恢復。這一結果體現了FA介導的靶向腫瘤MRI的特性。

圖4 Fe3O4-PEI-FI-HA6K NP和Fe3O4-PEI-FI-HA31K NP的T2 MRI圖及1/T2線性擬合圖[39]Figure 4 T2-weighted MRI map and 1/T2 linear fitting chart of Fe3O4-PEI-FI-HA6K NP and Fe3O4-PEI-FI-HA31K NP,respectively[39]

圖5 在靜脈注射Fe3O4-PEI-Ac-FI-mPEG NP及Fe3O4-PEI-Ac-FI-PEG-FA NP后腫瘤部位的MR信號圖[42]Figure 5 MR signal intensity of tumor after intravenous injection of Fe3O4-PEI-Ac-FI-mPEG NP or Fe3O4-PEI-Ac-FI-PEG-FA NP[42]

Do等[43]以PEI作為活性穩(wěn)定劑控制氧化鐵納米顆粒的合成，通過共沉淀法應用羥胺與PEI制備SPION，且通過PEI調控SPION的顆粒尺寸、納米簇的水動力學半徑、包覆SPION的層厚及弛豫率r2。構建的單分散性PEI-SPION平均粒徑為14.4 nm，其弛豫率r2為227.6 mM-1·s-1，在濃度達132 mg·L-1時PEI-SPION仍沒有明顯細胞毒性。體內MRI研究表明，大鼠肝臟對PEI-SPION具有快速且強效的攝取。構建的PEI-SPION通過PEI介導合成來有效調控SPION的尺寸及提升弛豫率，作為有效且靈敏的MRI造影劑，具有潛在的應用價值。

目前構建的基于PEI的氧化鐵納米T2MRI造影劑，在PEI的作用下增強了氧化鐵納米顆粒在體內的生物相容性、水溶性及穩(wěn)定性，且其可通過PEI自身的合成調控氧化鐵納米顆粒粒徑從而明顯提升弛豫率r2。基于PEI的氧化鐵納米造影劑作為陰性造影劑的典型代表被普遍應用于臨床，實現體內靈敏的MRI[44]。但構建的用于T2MRI的基于PEI的SPION粒徑普遍偏大，在體內進行MRI的過程中易于堵塞血管，在對荷瘤鼠模型進行長期MRI監(jiān)測觀察的過程中荷瘤鼠易死亡。因此，在調控基于PEI的SPION粒徑方面仍待改進，這也為構建基于PEI的新型T2MR造影劑提供了思路。

3 基于超支化聚乙烯亞胺的T1/T2雙模態(tài)MR造影劑

MRI技術可在沒有電離輻射的前提下獲得成像部位高分辨率解剖學及生理學信息，按照其成像特征分為T1MRI和T2MRI[45]，目前構建多模態(tài)MRI造影劑已成為趨勢，旨在結合T1MRI與T2MRI特征及優(yōu)勢，在成像精確度、靈敏度、分辨率、生物相容性及弛豫率方面有所完善，實現更為精準的MRI[46-47]。

Li等[48]構建了HA修飾的Fe3O4@Mn3O4納米復合材料，將其用于腫瘤細胞T1/T2雙模態(tài)MRI，起到了對腫瘤細胞的靶向監(jiān)測效果。在該項研究中，研究人員首先通過水熱合成法一步合成了PEI包覆的Fe3O4@Mn3O4納米復合材料（Fe3O4@Mn3O4-PEI NC），隨后將HA通過PEI表面氨基修飾在PEI包覆的Fe3O4@Mn3O4納米復合材料表面。構建的Fe3O4@Mn3O4-PEI-HA NC為球型且粒徑分布均勻，平均粒徑為（23.6 ± 6.5）nm，部分粒子聚集且相互連接在一起（見圖6）。在該課題組研究的濃度范圍內，其構建的Fe3O4@Mn3O4-PEI-HA NC擁有良好的水分散性、膠體穩(wěn)定性、生物相容性，且能實現靶向CD44受體表達的腫瘤細胞。構建的Fe3O4@Mn3O4-PEI-HA NC由于包含T1及T2成像元素，因此具有T1/T2MR雙模態(tài)成像功能，具有較高的T2弛豫率（r2=143.26 mM-1·s-1）、T1弛豫率（r1=2.15 mM-1·s-1），能被用作有效的納米探針，實現體外腫瘤細胞靶向T1/T2雙模態(tài)MRI。

Cai等[49]將具有T1MRI功能的氫氧化釓[Gd(OH)3]與具有T2MRI功能的Fe3O4有機結合，構建Fe3O4-Gd(OH)3納米復合物，實現體內外T1/T2MR雙模態(tài)成像。該課題組應用水熱合成法，將FeCl2·4H2O通過氨水氧化，隨后將PEI與Gd(NO3)3混勻并加入裝有FeCl2·4H2O的反應釜中，在高溫高壓反應條件下一步水熱合成制得PEI穩(wěn)定的Fe3O4-Gd(OH)3磁性納米顆粒[Fe3O4-Gd(OH)3-PEI]。之后為增強其穩(wěn)定性，通過PEI表面氨基將mPEGCOOH修飾在Fe3O4-Gd(OH)3-PEI表面得到Fe3O4-Gd(OH)3-PEI-PEG。經表征發(fā)現，該納米顆粒具有較高的 T1弛豫率（r1=5.63 mM-1·s-1）、T2弛豫率（r2=151.37 mM-1·s-1），同時具有良好的穩(wěn)定性及細胞相容性。最重要的是，其在體內能實現精準的T1/T2雙模態(tài)MRI。注射該材料至小鼠體內，結果顯示在肝臟處具有優(yōu)異的T1/T2雙模態(tài)成像功能，4 h時T1MR信號強度達到最強，T1顯像最亮；T2MR信號強度最低，T2顯像最暗。之后隨著時間的延長，T1信號逐漸減弱、T2信號逐漸增強。材料在體內的組織分布研究表明，Fe3O4-Gd(OH)3-PEI-PEG納米材料易于代謝并排出到體外，具有良好的生物安全性。

研究人員以PEI為穩(wěn)定劑，整合T1MRI元素及T2MRI元素構建基于PEI的T1/T2雙模態(tài)MR造影劑，其結合了T1成像及T2成像的優(yōu)勢，實現了目標部位的精準成像。但其也存在些許缺陷，往往在呈現最佳T1成像效果之時，T2成像效果并未達到最佳。因此，在T1/T2雙模態(tài)MR造影劑中應考慮如何調控T1MRI元素及T2MRI元素比例，使其在體內同時達到T1及T2成像所需濃度，與此同時弛豫率r1與r2均能達到各自單獨成像時弛豫率的最高值。綜上，在后期的研究中，優(yōu)化調控T1MRI元素及T2MRI元素比例，使其達到各自弛豫率的最高值是研究熱點，也為今后構建新型基于PEI的T1/T2雙模態(tài)MRI造影劑指明了方向。

4 結語與展望

本文總結了基于PEI的MRI造影劑的制備及其生物醫(yī)學應用進展，主要包括T1MRI、T2MRI和T1/T2雙模態(tài)成像，詳細綜述了釓基、錳基及鐵基MR納米造影劑，這些由PEI穩(wěn)定及負載的納米造影劑均具有良好的成像功能。通過綜述各類基于PEI的MRI造影劑的特性可知，PEI作為優(yōu)良的納米載體，不僅能作為良好的穩(wěn)定劑提高各類MR納米造影劑的穩(wěn)定性、水溶性及生物相容性，還能有效調控MR納米造影劑的尺寸及弛豫率，從而實現更為精準的MR診斷。加之PEI價格低廉、性能優(yōu)良，其豐富的支鏈結構為納米造影劑的多功能化修飾提供了基礎，因此目前基于PEI的MR造影劑逐漸向臨床轉化，用于腫瘤的早期診斷。

總體來說基于PEI的MR造影劑改善了傳統的MR造影劑的各項缺陷，具有良好的體內外MRI特性及功能。但仍存在不足之處，如成像靈敏度與其他成像模式相比不高，仍需要別的成像模式輔助及配合。目前構建的PET/MR、MR/CT、SPECT/MR等多模態(tài)成像納米造影劑，可彌補單一成像模式缺陷，實現各成像模式優(yōu)勢互補，成為了研究趨勢。因此，構建更為精準且靈敏度較高的基于PEI的多模態(tài)成像造影劑以彌補MR成像模式缺陷已成為造影劑研究領域的重點方向，且該技術在今后有望逐漸實現臨床轉化，推廣應用至腫瘤外的其他疾病。