和營利水方聯(lián)合低劑量曲安奈德玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的臨床研究

蘇晶，劉新泉，張殷建

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）可出現(xiàn)在視網(wǎng)膜靜脈阻塞的各個時期，是RVO 患者視力嚴(yán)重喪失的主要原因[1]。嚴(yán)重或長期(超過8 個月)的黃斑水腫會造成永久的視力損害[2]。所以視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫需要快速積極的治療。玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）對治療黃斑水腫有明確療效[3-6]。前期我們臨床實驗[7]發(fā)現(xiàn)TA 2 mg 和4 mg 療效相當(dāng)，并且2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好，因此綜合分析認(rèn)為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個合適的劑量。但是我們也發(fā)現(xiàn)無論2 mg TA 還是4 mg，均存在療效不持久、水腫復(fù)發(fā)的問題。這就提示我們可以聯(lián)合中醫(yī)治療，標(biāo)本兼治，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。臨床上，我們采用和營利水方聯(lián)合低劑量TA 2 mg 玻璃體腔內(nèi)注射，觀察其臨床療效，為黃斑水腫的中西醫(yī)結(jié)合治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年9 月—2018 年11 月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院眼科就診的符合以下西醫(yī)、中醫(yī)最終納入標(biāo)準(zhǔn)的RVO-ME 患者共51 例（51 只眼），包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者21 例（21 只眼），分支靜脈阻塞患者30 例（30 只眼），其中男性23 例（23 只眼），女性28 例（28 只眼），年齡在48～80（60.33±8.08）歲。所有患者均由一個醫(yī)師進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射治療，所有患者治療前均進(jìn)行充分的知情告知。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《眼科學(xué)八年制教材第二版》[7]，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，（1）視力衰退,如果病變范圍累及至黃斑,則患者視力嚴(yán)重下降,對于年齡較大的患者,有或無視力障礙；（2）非缺血型：靜脈充盈、迂曲,沿血管散在出血,多為淺層線狀或片狀,直至周邊部,病程長者近中心四可見暗紅色花瓣狀的黃斑囊樣水腫或黃白色星芒狀硬性滲出；缺血型：視網(wǎng)膜大量淺層出血,多呈火焰狀或片狀濃厚出血,后極部較多,多累及黃斑,周邊部出血較少且小,大血管旁有多少不等的棉紙斑，后極部視網(wǎng)膜水腫，視盤邊界不清,視網(wǎng)膜靜脈顯著迂曲、擴(kuò)張，呈臘腸狀，血柱色暗，部分視網(wǎng)膜及血管被出血掩蔽，甚至出血進(jìn)入視網(wǎng)膜前或玻璃體，黃斑中心光反射(-)；（3）FFA：患者在FFA 下可見病變區(qū)域熒光素滲漏,靜脈充盈時間延長,部分靜脈可無熒光素充盈,同時出現(xiàn)與出血范圍一致的熒光遮擋，在晚期可出現(xiàn)側(cè)支充盈。造影動靜脈期可見黃斑區(qū)血管異常,晚期呈黃斑水腫表現(xiàn)。黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)：OCT 下黃斑部可見增厚，或可伴神經(jīng)上皮層間大小不等，形狀不規(guī)則的囊樣暗腔，部分患者伴神經(jīng)上皮層下液性暗腔。且黃斑中心區(qū)厚度≥250 μm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的診斷；（2）0.01＜最佳矯正視力≤1.0；（3）病程≤6 個月；（4）無青光眼病史及家族史；（5）眼壓≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[8]，納入瘀血阻絡(luò)，水濕內(nèi)停證型，（1）具有典型靜脈阻塞眼底臨床表現(xiàn)者；（2）符合中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：無眼紅眼痛，視力驟降；可兼有頭昏目眩、胸悶、四肢麻木；舌質(zhì)黯，可有瘀斑，脈弦或脈細(xì)澀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其它眼病者，例如青光眼、慢性結(jié)膜炎、角膜病變、其它視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾患者；（2）合并有嚴(yán)重心、腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等全身性疾?。唬?）精神類疾病患者；（4）臨床試驗中過程中出現(xiàn)其它嚴(yán)重的并發(fā)疾病者，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能堅持治療者。

1.3 病例分組和治療方法

采用前瞻性隨機(jī)對照研究，研究方案通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（倫理審議批件號：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會2018LCSY049），所有納入患者進(jìn)行充分的知情告知。將以上納入病例，隨機(jī)分為西醫(yī)對照組和中藥聯(lián)合治療組。由于患者脫落、失訪等原因，最終納入病例為西醫(yī)對照組23 例（23 只眼），中藥聯(lián)合治療組28 例（28 只眼）。

西醫(yī)對照組（23 例，23 只眼）：即TA 低劑量注射組，術(shù)前左氧氟沙星眼液點術(shù)眼3 d，每日3 次。術(shù)中常規(guī)消毒和表面麻醉。1ml 注射器抽取2 mg/0.05 ml TA，于術(shù)眼顳下方距角鞏緣后3.5～4 mm 處，針尖朝向眼球中心方向進(jìn)針，緩慢推注,針頭退出后立即用消毒棉棒壓迫針孔止血，指測眼壓Tn。術(shù)畢涂典必殊眼膏（美國Alcon 公司），單眼包扎。術(shù)后左氧氟沙星眼液點眼3 d，每日3 次。

中藥聯(lián)合治療組（28 例，28 只眼）：（1）玻璃體腔注射TA 2 mg（方法同上）；（2）服用和營利水方3 個月，每日1 劑，早晚各1 次。和營利水方藥組成：生地黃12g、當(dāng)歸12g、玄參12g、金銀花12g、蒲公英12g、丹參12 g、丹皮12 g、葛根12 g、豬苓12 g、茯苓12 g、澤瀉12 g、香附12 g、牛蒡子12 g。

1.4 療效指標(biāo)

1.4.1 最佳矯正視力(BCVA) 使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進(jìn)行BCVA 的檢查，轉(zhuǎn)換成logMAR 視力進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.4.2 黃斑中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）采用OCT（Humphrey，德國Zeiss）檢測，測量患者患眼CRT 變化。如出現(xiàn)CRT 增加超過350 μm，則再次給以玻璃體腔注射2 mg 曲安奈德注射治療。

1.4.3 中醫(yī)臨床癥狀積分 觀察中醫(yī)臨床癥狀包括主癥3 項（視力驟降、視物變形、眼前暗影），次癥3 項（頭暈?zāi)垦?；胸悶脘脹；四肢麻木?記分標(biāo)準(zhǔn)如下：主癥3 項按照嚴(yán)重程度分別計6 分、4 分、2 分、0 分，次癥3 項按嚴(yán)重程度分別計3 分、2 分、1 分、0 分。比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況。療效指數(shù)=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。

痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%，＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，＜70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。

隨診6 個月，觀察治療前及治療后1 個月、3 個月、6 個月，共4 次療效指標(biāo)結(jié)果。

1.4.4 玻璃體腔內(nèi)TA 注射次數(shù) 在測量患者患眼CRT 變化的過程中，如在治療后CRT 仍大于350 μm，則再次給予玻璃體腔注射TA 2 mg 治療。計算6 個月隨訪期內(nèi)注射總次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，年齡、病程、術(shù)前眼壓、注射前后BCVA、CRT 和平均注射次數(shù)等計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組間比較采用兩獨立樣本的t 檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。兩組間性別、病癥分型等計數(shù)治療采用χ2檢驗。中醫(yī)癥狀積分療效評價等計數(shù)資料的兩組間比較采用非參數(shù)檢驗統(tǒng)計。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析

2 組患者一般資料分析，患者年齡、性別、病程、視網(wǎng)膜靜脈阻塞類型、眼壓、治療前最佳矯正視力、黃斑中心厚度等基線特征比較，匹配性良好，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2 組具有可比性（表1）。

2.2 最佳矯正視力（BCVA）的比較

使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進(jìn)行BCVA 的檢查，轉(zhuǎn)換成logMAR 視力進(jìn)行統(tǒng)計分析。西醫(yī)對照組23例，治療后1、3、6 個月時BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），以注射后1 個月時視力最佳，以后逐漸下降，各時間點之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。中藥聯(lián)合治療組24 例，治療后1、3、6 個月時BCVA 與治療前比較均有提高（均P＜0.01），注射后1 個月和3 個月之間無差別(P＞0.05)，治療后6 個月時BCVA 較1個月和3 個月時均有下降，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表2），1 個月時2 組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。3 個月、6 個月時，中藥聯(lián)合治療組優(yōu)于對照組(均P＜0.05）。

表1 2 組治療前基線數(shù)據(jù)比較

表2 各組BCVA 的比較（±s）

表2 各組BCVA 的比較（±s）

注：*同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時間點比較，P＜0.05；&與西醫(yī)對照組同一時間點比較，P＜0.05

2.3 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT）的比較

應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。西醫(yī)對照組23 例，治療后1、3、6個月時CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01）。注射后1、3 個月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個月時CRT 較1、3 個月時均有增長，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。中藥聯(lián)合治療組28 例，治療后1、3、6 個月時CRT 與治療前比較均有下降（均P＜0.01），注射后1、3 個月之間沒有差別（P＞0.05），治療后6 個月時CRT 較1、3 個月時均有增長，但仍優(yōu)于治療前（P＜0.01）。

2 組間比較（表3），1 個月時2 組間CRT 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。3、6 個月時，中藥聯(lián)合治療組CRT 優(yōu)于對照組CRT(均P＜0.05）。

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

表3 2 組治療前后CRT 變化（±s）

注：* 同組治療前比較，P＜0.05；#同組上一時間點比較，P＜0.05；&與西醫(yī)對照組同一時間點比較，P＜0.05

2.4 中醫(yī)癥狀積分療效評價

西醫(yī)對照組中醫(yī)癥狀療效有效率56.5%，中藥聯(lián)合治療組中醫(yī)癥狀療效有效率82.1%。2 組中醫(yī)癥狀療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(H=4.428，P=0.035)，治療組優(yōu)于西醫(yī)對照組（表4）。

表4 2 組中醫(yī)癥狀療效比較

2.5 注射次數(shù)比較

在隨訪的6 個月內(nèi)，其中有20 位患者接受了2次注射治療，有7 位患者接受了3 次注射治療。其中西醫(yī)對照組13 人接受2 次注射，4 位接受3 次注射，平均每人注射（1.91±0.67）次；中藥聯(lián)合治療組7 人接受2 次注射，3 人接受3 次注射，平均每人注射（1.46±0.69）次。兩組平均注射次數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.338，P=0.023）。

3 討論

TA 是一種人工合成的中效糖皮質(zhì)激素，可降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，穩(wěn)固血視網(wǎng)膜屏障。玻璃體內(nèi)注射TA 已被建議用于治療多種視網(wǎng)膜血管障礙(包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞，糖尿病視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎等)的黃斑水腫。療效得到了普遍肯定。

前期本課題組研究比較了1、2、4 mg 三種劑量玻璃體注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫[9]，隨訪期為6 個月，進(jìn)行了療效和安全性的綜合比較分析，我們認(rèn)為1 mg TA 的玻璃體腔內(nèi)注射劑量副作用最小，安全性好，但是療效過短，回退較快。2 mg 和4 mg療效相當(dāng)，但2 mg 對于眼壓和晶狀體的副作用更小，安全性更好。所以，綜合分析認(rèn)為2 mg TA 是治療RVO-ME 的一個合適的劑量。但是，我們也觀察到無論注射劑量的大小，隨著藥物在玻璃體腔內(nèi)濃度逐漸降低，相當(dāng)一部分患者，在注射TA 3 個月以后出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)。根據(jù)藥物的半衰期，4 mg TA在人玻璃體內(nèi)的半衰期是（15.4±1.9)d，最長作用時間是（140±17)d[10]，與我們研究結(jié)果黃斑水腫在術(shù)后3 個月復(fù)發(fā)基本相符，符合藥物代謝規(guī)律。這一點在國外研究[11-12]也有報道,他們認(rèn)為目前還沒有明確的證據(jù)認(rèn)為單次的TA 注射能夠持續(xù)在6 個月之后繼續(xù)改善靜脈阻塞病例的視力和黃斑厚度，約在8 個月左右TA 治療作用消失殆盡。這也提示，TA 的注射只是從抑制血管滲出的角度改善了黃斑水腫，短期內(nèi)提高了視力，但是并沒有從血管回流受阻的基本病因上起到治標(biāo)治療，故療效不能持久。而中醫(yī)藥在治療血管阻塞方面有著明顯優(yōu)勢。這就提示在玻璃體內(nèi)注射了TA 治療靜脈阻塞性黃斑水腫的同時，還應(yīng)該從病因治療著手，積極結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥的活血化瘀、利水消腫的綜合治療，以期鞏固療效并減少反復(fù)注射的次數(shù)。

和營利水治療方案受血管炎經(jīng)典古方四妙勇安湯啟發(fā)，源于上海市名老中醫(yī)鄒菊生經(jīng)驗，經(jīng)長達(dá)20 余年臨床實踐，不斷優(yōu)化而成。針對本病“虛、熱、瘀”的病機(jī)，認(rèn)為病位在營，又和衛(wèi)、氣、血相關(guān)，血熱灼津成瘀，瘀滯脈絡(luò)，可致出血。與脈管炎有類似之處。方中生地黃、當(dāng)歸、玄參、金銀花、蒲公英、牛蒡子和營清熱，丹參、丹皮、葛根清熱活血化瘀，豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，香附理氣行氣，氣行則血行，旨在活血化瘀、和營清熱、利水消腫。方中活血藥的應(yīng)用，針對視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病根本原因，行氣活血疏通視網(wǎng)膜血管阻塞，活血化瘀，促進(jìn)出血吸收，改善血管障礙；全方重用和營清熱藥，意在減少血管的滲出，輔以利水藥的應(yīng)用，共奏利水消腫之效。該方在眼科使用多年，對于靜脈阻塞性黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫均有較好療效[13-14]。

本課題通過聯(lián)合應(yīng)用低劑量2 mg TA 玻璃體腔內(nèi)注射，迅速消退黃斑水腫，同時輔以和營利水方。TA 能夠穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，減少滲出，迅速消退水腫。和營利水方能和營清熱、活血化瘀，改善視網(wǎng)膜血管堵塞，改善眼底血流動力學(xué)，協(xié)同TA 治療，標(biāo)本兼治，共奏利水消腫的療效。通過對照組和實驗組之間的比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用中藥，可以延長藥物療效，在注射后3 個月以后，療效優(yōu)于單純應(yīng)用TA 注射病例。這樣就能達(dá)到療效持久，避免重復(fù)注射的副作用。中西醫(yī)聯(lián)合治療，提高了臨床療效、減少其單次注射劑量和注射頻率，并且有助于減輕靜脈阻塞性眼底瘀血狀態(tài)，促進(jìn)眼底出血的吸收，減輕眼底的滲出水腫，提高患者視力，縮短病程，改善患者中醫(yī)證候。本次實驗提出一種治療靜脈阻塞性黃斑水腫中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，為患者提供療效顯著而且價格低廉的治療手段，為臨床治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫開辟新的思路。