注射用血塞通（凍干）治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞瘀血阻滯證的多中心隨機(jī)雙盲對照臨床研究

郝美玲 ,路明 ,唐豪 ,張麗霞 ,鄭秋平 ,劉芳 ,高豐,歷慧茹,孫艷紅,宮曉紅,俞興源,蘇艷,曹京源,李麗,周劍

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）是導(dǎo)致視力下降的常見的視網(wǎng)膜血管疾病。致病因素多樣，常與高血壓病、糖尿病、冠心病、高血脂癥、血液粘滯度增高以及血流動力學(xué)改變等有著密切關(guān)系。本病病程長，并發(fā)癥多，致盲率高。注射用血塞通（凍干）由三七總皂苷組成，主治活血祛瘀、通脈活絡(luò)。本研究通過臨床多中心研究評價注射用血塞通（凍干）治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞瘀血阻滯證的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 一般資料

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計 采取多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥與安慰劑平行對照的臨床對照試驗(yàn)方法，于2012 年9 月至2013 年12 月在國內(nèi)7 個臨床研究分中心（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，重慶市第九人民醫(yī)院，中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院，焦作市第二人民醫(yī)院，襄陽市第一人民醫(yī)院，廊坊市中醫(yī)醫(yī)院）按照統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入132 例確診為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞瘀血阻滯證的患者。盲法設(shè)計的具體操作為：考慮到注射劑的使用和操作，在試驗(yàn)研究過程中對于符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)篩選合格的順序先后分配藥物編號，各中心護(hù)士長或藥品管理員根據(jù)藥物編號進(jìn)行配液輸液。在試驗(yàn)研究中試驗(yàn)藥、對照藥的注射劑及安慰劑均用深色紙袋包裝遮蔽，由不參加試驗(yàn)的藥房發(fā)藥，護(hù)士按照藥物編號進(jìn)行配液輸液，輸液時用深色輸液器輸液。同時受試者均不知道所用何藥，也不能問詢有關(guān)藥品的性狀等可分辨出藥物的問題，受試者回訪也只談和療效、不良反應(yīng)等相關(guān)內(nèi)容。剩余藥的回收由發(fā)藥人負(fù)責(zé)。本試驗(yàn)方案經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范和法規(guī)，患者進(jìn)入研究隊列前均簽署知情同意書。

1.1.2 研究對象 年齡在21～70 歲之間，共計132 例（132 只眼），其中試驗(yàn)組66 例（66 只眼），男34 例，女32 例；平均年齡（53.52±10.14）歲；病程（22.18±25.46）d；陽性對照組33 例（33 只眼），男17 例，女16 例；平均年齡（52.08±9.95）歲；病程（25.33±31.10）d；安慰劑組31 例（31 只眼），男12 例，女19 例；平均年齡（52.39±10.16）歲；病程（24.38±25.49）d；3 組受試者基線資料中的各項(xiàng)指標(biāo)（除外病例來源），如年齡、性別、病程、身高體重、生命體征、一般體檢、治療史、既往治療手段、其它疾病史、藥物過敏史上以及各療效指標(biāo)的基線差異情況比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.3 受試藥物 注射用血塞通（凍干）（絡(luò)泰，昆藥集團(tuán)股份有限公司），規(guī)格：400 mg/支，國藥準(zhǔn)字Z20026438，批號：12DA30。復(fù)方血栓通膠囊，廣東眾生藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g/粒，國藥準(zhǔn)字Z20030017，批號：111021。復(fù)方血栓通膠囊模擬劑，昆藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g/粒，批號：2012-032569。氯化鈉注射液：昆明南疆制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：250 ml：2.25 g，國藥準(zhǔn)字H53020468，批號：A120628 H1、A120628 H2。以上藥物均由昆藥集團(tuán)股份有限公司提供。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會《臨床診療指南（眼科學(xué)分冊）》[1]及第7 版《眼科學(xué)》[2]擬定，（1）視力不同程度下降，多為單眼發(fā)病，雙眼發(fā)病患者觀察右側(cè)眼睛；（2）眼底檢查示視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，沿病變靜脈區(qū)有視網(wǎng)膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）眼底熒光血管造影可見靜脈充盈時間延遲，病變區(qū)熒光滲漏，毛細(xì)血管迂曲擴(kuò)張，可出現(xiàn)無灌注區(qū)及新生血管。瘀血阻滯證：參照1993 年第一輯《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]及《中醫(yī)眼科學(xué)》[4]制定。（1）主癥和體征：視力下降；視網(wǎng)膜靜脈充盈，視網(wǎng)膜火焰狀出血和水腫；（2）次癥：眼脹、頭痛；煩躁易怒；（3）舌暗紅有瘀斑，苔薄白，脈弦或澀。主癥必備，次癥具備1項(xiàng)，參考舌脈，即可納入。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者；（2）符合中醫(yī)瘀血阻滯證診斷者；（3）發(fā)病在半年以內(nèi)的患者；（4）年齡在18～70 歲之間。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病情嚴(yán)重，經(jīng)研究者判定需激光治療者（毛細(xì)血管無灌注區(qū)范圍＞10 個視盤直徑（PD）伴視盤、視網(wǎng)膜、虹膜有新生血管生成）；（2）伴有其他眼部疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、增殖性視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、黃斑視網(wǎng)膜前膜、青光眼或眼壓增高、弱視、嚴(yán)重白內(nèi)障等；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者（ALT、AST＞正常值上限1.5 倍者，BUN、Cr＞正常值上限者）；（5）已知對本藥物及相關(guān)成分（人參、三七、酒精）過敏及過敏體質(zhì)者；（6）合并有心、肺、造血系統(tǒng)（出血傾向）、惡性腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（7）法律規(guī)定的殘疾患者(盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾)；（8）從事高空作業(yè)和駕駛等危險作業(yè)者；（9）3 個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 治療方法

受試者分組采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為3 組。試驗(yàn)組：（1）注射用血塞通（凍干），靜脈滴注，每日1 次，每次400 mg，以0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后緩慢滴注(20～40 滴/分)；（2）復(fù)方血栓通膠囊模擬劑口服，每次3 粒，每日3 次；陽性對照組：（1）復(fù)方血栓通膠囊口服，每次3 粒，每日3 次；（2）0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注(20～40 滴/分)，每日1 次。安慰劑組：（1）復(fù)方血栓通膠囊模擬劑口服，每次3 粒，每日3 次；（2）0.9%氯化鈉注射液250 ml 靜脈滴注(20～40 滴/分)，每日1 次。

治療時間：30 d（2 個療程），15 d 為1 個療程，第1 療程結(jié)束后停藥3 d，然后進(jìn)行第2 個療程。療前、療后各行1 次眼底檢查，治療前、中、后各行1 次眼底血管熒光造影及視力檢查。雙眼發(fā)病者僅評價右眼。

1.4 療效指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 主要療效指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 眼底血管造影評價標(biāo)準(zhǔn)：視網(wǎng)膜循環(huán)時間=動脈開始充盈到靜脈完全充盈的時間、以秒計算。

1.4.2 次要療效指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）視力檢查評價標(biāo)準(zhǔn)：按照國際標(biāo)準(zhǔn)視力表1 分制進(jìn)行記錄；0.1 以下視力增加檔次按以下方法計算：無光感、光感、手動、指數(shù)/33 cm、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1，增加2 行為有效，增加4 行及以上為顯效；（2）眼底出血療效評價標(biāo)準(zhǔn)：眼底鏡檢查以出血面積(PD)計算，PD 指視盤直徑，觀察精確度至1/5 直徑。眼底出血大部分吸收（≥1/2）為顯效；眼底出血部分吸收（1/3～1/2）為有效；眼底出血無變化或增多為無效；（3）無灌注區(qū)面積評價：無灌注區(qū)面積減少≥1/2 為顯效；無灌注區(qū)面積減少1/3～1/2 為有效；無灌注區(qū)面積無變化或有新生血管生成為無效；（4）有無新生血管生成評價：對有無新生血管生成采用相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行組內(nèi)、組間差異性統(tǒng)計分析；（5）中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候療效=[（療前總積分-療后總積分）/療前總積分]×100%。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.4.3 不良事件輕重程度判斷標(biāo)準(zhǔn) 輕度：受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響。中度：受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗(yàn)或做特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響。重度：危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對定量數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。2 組組間或組內(nèi)治療前后對比分析，先對變量分布進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布時，用成組t 檢驗(yàn)或配對t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布，用非參數(shù)統(tǒng)計方法。對定性數(shù)據(jù)，以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比做描述性統(tǒng)計分析。2 組組間或組內(nèi)治療前后對比分析，用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確概率法，BCVA 療效為等級資料，選用秩和檢驗(yàn)，3 組比較用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。兩兩比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 時，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基線特征比較

本次臨床試驗(yàn)共入組132 例受試者，試驗(yàn)組66例，陽性對照組33 例，安慰劑組33 例。其中脫落病例共6 例，總脫落率為4.55%。其中試驗(yàn)組1 例，占該組病例的1.52%；陽性對照組2 例，占該組病例的6.06%；安慰劑組3 例，占該組病例的9.09%。違背試驗(yàn)方案的共4 例，其中試驗(yàn)組3 例，占該組病例4.55%，包括合并用藥違背試驗(yàn)方案1 例，超窗病例2 例；陽性對照組1 例，占該組病例的3.03%，為超窗病例。3 組受試者治療前年齡、性別、病程等，比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 視網(wǎng)膜循環(huán)時間療效分析

治療后3 組視網(wǎng)膜循環(huán)時間療效比較（表1），差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；3 組視網(wǎng)膜循環(huán)時間改善比較，試驗(yàn)組和陽性對照組分別與安慰劑組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 各組治療前后視網(wǎng)膜循環(huán)時間療效（±s）

表1 各組治療前后視網(wǎng)膜循環(huán)時間療效（±s）

2.3 最佳矯正視力（BCVA）療效分析

治療后BCVA 療效比較，3 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.425，P=0.002)。兩兩比較：陽性對照組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.975，P=0.003)，陽性對照組療效優(yōu)于安慰劑組；試驗(yàn)組與陽性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.219,P=0.826)；試驗(yàn)組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.437，P=0.001)，試驗(yàn)組療效優(yōu)于安慰劑組。

矯正視力總有效率分析：試驗(yàn)組總有效率48.39%；對照組總有效率46.67%；安慰劑組總有效率13.33%。3 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.304，P=0.004)。兩兩比較：陽性對照組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.937，P=0.005)，陽性對照組療效優(yōu)于安慰劑組；試驗(yàn)組與陽性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.937，P=0.005)；試驗(yàn)組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.663，P=0.001)，試驗(yàn)組療效優(yōu)于安慰劑組（表2）。

表2 各組治療后最佳矯正視力療效比較[例數(shù)（%）]

2.4 眼底出血面積療效分析

治療后眼底出血面積療效分析（表3），3 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.395，P＞0.05）。眼底出血面積總有效率分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.446，P＞0.05）。

表3 各組治療前后眼底出血面積療效比較[例數(shù)（%）]

2.5 無灌注區(qū)面積療效分析

治療后3 組無灌注區(qū)面積療效比較（表4），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3 組無灌注區(qū)面積改善情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 各組治療前后無灌注區(qū)面積療效比較（±s）

表4 各組治療前后無灌注區(qū)面積療效比較（±s）

2.6 有無新生血管生成療效分析

治療后有無新生血管生成3 組比較，試驗(yàn)組有新生血管13.56%，陽性對照組10.34%，安慰劑組16.67%，比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.7 中醫(yī)證候療效分析

3 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.366，P＜0.05)。兩兩比較：陽性對照組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.775，P=0.006)；試驗(yàn)組與陽性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.652,P=0.514)；試驗(yàn)組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.952,P＜0.001)。

中醫(yī)證候總有效率（表5），試驗(yàn)組總有效率64.52%；陽性對照組總有效率60.00%；安慰劑組總有效率23.33%；3 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.412，P＜0.05)。兩兩比較：陽性對照組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.861,P=0.009)，陽性對照組療效優(yōu)于安慰劑組；試驗(yàn)組與陽性對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.046,P=0.306)；試驗(yàn)組與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.305,P＜0.001)。

表5 各組治療后中醫(yī)證候療效比較[例數(shù)（%）]

2.8 不良事件

治療期間陽性對照組1 例發(fā)生輕度感冒，經(jīng)研究者判定，與本研究藥物無關(guān)，暫停藥物1 周后感冒緩解繼續(xù)用藥至治療結(jié)束。未見其它不良反應(yīng)。

3 討論

CRVO 是常見的視網(wǎng)膜血管疾病，臨床特征為視網(wǎng)膜血流瘀滯而導(dǎo)致出血、滲出、水腫呈現(xiàn)急性視力下降。近年來隨著高脂血癥、糖尿病等代謝疾病的高發(fā)，中老年人的發(fā)病率逐漸升高，人群患病率約為0.7%～1.6%[5-6]。阻塞多發(fā)生在篩板或緊鄰其后的視網(wǎng)膜中央靜脈內(nèi)，大多為血栓形成與視網(wǎng)膜中央動脈內(nèi)的粥樣斑塊壓迫，血管炎癥及血液流變學(xué)異常有關(guān)[2]。近年來隨著對CRVO 的深入研究，治療方法有藥物治療、手術(shù)治療、激光治療等。

中醫(yī)學(xué)將CRVO 歸屬“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，新版《中醫(yī)眼科學(xué)》教材將其歸為“絡(luò)損暴盲”的范疇[4]?！躲y海指南·腎經(jīng)主病》提出其病可因“屬相火上浮，水不能制”的見解。本病是多種原因致眼底脈道瘀阻、損傷而血溢脈外?？梢蚯橹居艚Y(jié)，肝失條達(dá)，氣滯血瘀，血溢脈外，蒙蔽神光；或因年老體弱，陰氣漸衰，勞視竭思，房勞過度，暗耗精血，陰虛陽亢，氣血逆亂，血不循經(jīng)，溢于目內(nèi)；或因嗜食煙酒，辛辣厚味，痰熱內(nèi)生，上擾目竅，血脈瘀阻而成。中醫(yī)藥在治療本病尚有一定優(yōu)勢。彭清華[7]曾報道散血明目片口服治療血瘀型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞在視網(wǎng)膜循環(huán)時間、血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)眼底出血吸收以及中醫(yī)證候的改善方面療效明顯。注射用血塞通（凍干）其主要成分由三七總皂苷組成，三七總皂苷是三七的主要生理活性成分。三七為五加科人參屬植物的干燥根，性甘，微苦，溫，具有活血化淤、消腫止痛、滋補(bǔ)強(qiáng)壯的功效。故注射用血塞通（凍干）功能主治為活血祛瘀，通脈活絡(luò)。本次研究中，注射用血塞通（凍干）治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（瘀血阻滯證）療效與對照藥相當(dāng)，且均優(yōu)于安慰劑，在矯正患者視力、改善中醫(yī)證候上，注射用血塞通（凍干）療效明顯；而在改善眼底出血面積、無灌注區(qū)面積以及有無新生血管生成療效方面，3 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮本試驗(yàn)治療療程較短，病例數(shù)較少，未能觀察到明顯的改善情況，若延長觀察時間或增加病例數(shù)可能會有更好的結(jié)果。且因CRVO 眼底出血面積及無灌注區(qū)面積個體差異較大，依據(jù)眼底特征不易細(xì)分，因此納入標(biāo)準(zhǔn)差異較大，此因素可能會影響療效判定，在今后的臨床試驗(yàn)中我們會進(jìn)一步改進(jìn)。

綜上，在治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（瘀血阻滯證）的臨床治療中，注射用血塞通（凍干）療效確切，且臨床使用安全，臨床不良反應(yīng)為輕度不良反應(yīng)，無嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。具有較好的臨床應(yīng)用前景。