兒童間質(zhì)性肺疾病的分類、診斷和治療的新觀點

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兒童間質(zhì)性肺疾病的分類、診斷和治療的新觀點

劉秀云主任醫(yī)師 很榮幸受《中國循證兒科雜志》編輯部的委托，與申昆玲教授邀請的來自美國哈佛大學醫(yī)學部麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心主任T. Bernard Kinane 教授就兒童間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)分類、診斷和治療進行交流，一同參與交流的還有北京兒童醫(yī)院放射科彭蕓主任醫(yī)師、病理科周春菊主任醫(yī)師。

1 兒童間質(zhì)性肺疾病的分類

劉秀云主任醫(yī)師 ILD是以影像學彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點的慢性肺疾病，也稱為彌漫性肺實質(zhì)性疾病(diffuse parenchymal lung diseases, DPLD)。病因復(fù)雜，病種龐大，已有200多種。

2002年美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)共同制定了成人DPLD的新分類，包括：①已知病因的，②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，③肉芽腫性的DPLD，④其他少見的DPLD。并將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分為7型，包括了淋巴細胞間質(zhì)性肺炎(LIP)和隱原性機化性肺炎(COP)。2012年ERS又對ILD做了進一步的分類，除保留2002年的主要分類框架外，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎：從遺傳角度分為家族性和非家族性；從臨床方面分為慢性、急性和亞急性肺纖維化；吸煙相關(guān)的間質(zhì)性肺炎；根據(jù)疾病的罕見程度分為常見、少見和不可分型。

然而，兒童ILD類型與成人不盡相同。其中涵蓋一些兒童特有的ILD，包括肺生長和發(fā)育障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞過度增生(NEHI)、濾泡性支氣管炎、肺間質(zhì)糖原累積、嬰兒慢性肺炎(CPI)和其他的類型。

周春菊主任醫(yī)師 最近也有文獻將兒童ILD分為：①嬰兒特有的ILD；②原發(fā)于肺部的ILD(特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉著癥、肺泡微石癥等)；③伴肺浸潤的系統(tǒng)疾病；④已知原因的ILD[蓄積疾病、吸入綜合征、感染后閉塞性細支氣管炎(BO)，藥物誘發(fā)的肺疾病、過敏性肺炎等]。

劉秀云主任醫(yī)師 Deutsch等將1999至2004年北美11個兒科研究中心具有肺活檢結(jié)果的185例年齡<2歲DPLD患兒分類為：①既往體健患兒發(fā)生的疾??；②免疫缺陷病患兒發(fā)生的疾?。虎叟c全身性疾病相關(guān)的疾??；④類似ILD的疾?。虎輯雰禾赜械姆渭膊?。其中嬰兒特有的肺疾病的構(gòu)成比最高，可分為以下4種亞類：a.彌漫性的肺發(fā)育障礙，如先天性肺泡發(fā)育不良、肺泡毛細血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯位；b.表面活性物質(zhì)功能障礙，如表面活性蛋白B基因(SP-B)、表面活性蛋白C基因(SP-C)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白基因(ABCA3)的突變，組織學特點可為先天性肺泡蛋白沉著癥、CPI、脫屑性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎；c.肺泡簡單化(alveolar simplification)導致的肺生長障礙；d.未知原因的特殊類型的疾病如NEHI和肺間質(zhì)糖原累積。

Kinane教授您在北京兒童醫(yī)院做學術(shù)訪問期間做過一個有關(guān)間質(zhì)性肺炎的學術(shù)報告，提出的分類方法明顯有別于既往文獻報道的分類方法。

Kinane教授 兒童肺間質(zhì)疾病是一組累及肺間質(zhì)的疾病。顯著臨床特點是持續(xù)性低氧血癥、持續(xù)性肺細爆裂音，同時患兒一般無明顯的免疫疾病或綜合征或先天代謝紊亂。該病的發(fā)病率較低，有一定的家族聚集性。目前麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心主要依據(jù)解剖部位對該病進行分類(表1)。

表1 兒童ILD的分類

兒童ILD的分類到目前均不令人滿意。分類的目的是為了更好的診斷此組疾病。兒童ILD有其自身特點。從解剖位置來分類(圖1)，如肺泡疾病、氣道疾病和間質(zhì)疾病?？梢韵却_定病變是在肺泡、小氣道還是間質(zhì)。

圖1 肺泡的解剖結(jié)構(gòu)示意圖

肺泡內(nèi)病變與基因突變相一致，如患兒肺泡內(nèi)病變，其基因突變的概率幾乎達100%，不必再進行病理分類。小氣道疾病可從肺部影像學診斷，以NEHI較常見，濾泡性支氣管炎和BO少見。對發(fā)生于間質(zhì)的ILD，以其中填充的細胞為分類依據(jù)。

在基因篩查前，許多ILD只有病理診斷，因此舊的分類主要依靠病理類型制定。既往的分類提到的CPI和嬰兒肺泡蛋白沉著癥，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)是由于表面活性物質(zhì)途徑基因的突變造成，因此在基因突變明確時，就不再對該組疾病進行病理分型或病理診斷。

2 兒童ILD的診斷方法

劉秀云主任醫(yī)師 在ILD的診斷過程中，通常依據(jù)影像學提示是否為ILD。如為ILD需尋找病因，以確定是繼發(fā)性或特發(fā)性的ILD。探索病因時，應(yīng)先進行非侵入性檢查，如病原學檢查排除HIV、CMV和EBV感染；結(jié)合血清免疫學檢查來診斷風濕性疾病、血管炎和免疫缺陷病。還要詳細詢問病史有無環(huán)境因素的暴露(如有害氣體的吸入、大量吸入有機過敏原)。若非侵入性的檢查不能明確病因，可進一步進行侵入性檢查，如纖維支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗液的獲取、肺組織病理檢查。當然，基因突變也是兒童ILD很重要的因素。

Kinane教授 當遇到ILD患兒，可以從以下2個方面來判斷，一是肺部聽診有沒有爆裂音；二是從影像學特點來判斷。如聽診有爆裂音, 肺CT上存在高灌注區(qū)和低灌注區(qū)交替的區(qū)域，應(yīng)考慮到小氣道病變。在美國，通氣不均患兒絕大多數(shù)為NEHI，其他的類型少見。如X線胸片和肺CT可見彌漫性的實質(zhì)浸潤，要考慮到過敏性肺炎、肺泡出血和CPI等可能，既往健康的患兒出現(xiàn)彌漫性的實質(zhì)浸潤，多數(shù)是肺泡出血或過敏性肺炎，還應(yīng)想到表面活性物質(zhì)基因的突變。

因此，對于彌漫性肺實質(zhì)浸潤的患兒應(yīng)進行基因篩查。表面活性物質(zhì)的基因突變可引起嬰兒肺泡蛋白沉著癥、CPI和脫屑性間質(zhì)肺炎，且基因突變所致的ILD病情均較重，查體可聞及爆裂音，但不密集，胸部X線和 CT 顯示彌漫性的磨玻璃影。

彭蕓主任醫(yī)師 影像學可判斷小氣道病變和肺泡病變。肺CT馬賽克灌注征、樹芽征和小葉中心型結(jié)節(jié)通常為小氣道的病變。北京兒童醫(yī)院對于小氣道疾病，常診斷為BO，也有診斷為彌漫性泛細支氣管炎。胸部X線和CT彌漫性磨玻璃影一般為肺泡滲出性病變，也可見于特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和過敏性肺炎等。但有時患兒的病變可累及到多個部位，從影像學上確定哪個位置的病變有時比較困難。

周春菊主任醫(yī)師 目前，在ILD的診斷過程中，更強調(diào)臨床-放射-病理的綜合診斷。病理是ILD的診斷金標準。肺活檢有不同方法如開胸肺活檢、胸腔鏡引導下肺活檢、經(jīng)支氣管鏡的透壁肺活檢和經(jīng)皮肺活檢。

Kinane教授 臨床-放射-病理的綜合診斷很重要。肺部CT能很好地反映肺部病變的特點，可為ILD臨床診斷提供線索。肺組織病理是ILD的診斷依據(jù)。麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心主要做開胸肺活檢，通常由外科醫(yī)生完成，大部分是微創(chuàng)的。胸腔鏡引導下的肺活檢在兒科應(yīng)用廣泛，取材也理想，創(chuàng)面小。經(jīng)支氣管鏡肺活檢由于標本小可能得不到足夠多的信息，所以約50%的患兒行開胸肺活檢。對于間質(zhì)性肺炎，即便是成人，穿刺活檢的效果也不理想。對于肺實體腫瘤患兒，可以做經(jīng)皮穿刺的肺活檢。

劉秀云主任醫(yī)師 在北京兒童醫(yī)院ILD通常采取胸腔鏡引導下的肺活檢，取材比較理想，創(chuàng)傷小。對于靠近胸膜的病灶，如大結(jié)節(jié)影或真菌感染，采取過針穿肺活檢。開胸肺活檢做的比較少。

3 幾種常見的ILD的診斷要點

周春菊主任醫(yī)師 在北京兒童醫(yī)院肺活檢的患兒，沒有診斷為NEHI的病例，可能與<1歲患兒肺活檢病例少有關(guān)。

彭蕓主任醫(yī)師 肺CT通氣不均可能為NEHI、細支氣管中心性肉芽腫和BO。北京兒童醫(yī)院未能診斷出NEHI，不是沒有NEHI的病例，是對其認識不足，錯過了對NEHI的診斷。

Kinane教授 NEHI的特點為肺部爆裂音，低氧血癥。早期發(fā)病的低氧血癥一般在3～8 月齡發(fā)病，80%為足月兒，X線胸片顯示過度通氣，高分辨CT特征為區(qū)域性過度通氣和磨玻璃影交替出現(xiàn)。肺活檢一般無陽性發(fā)現(xiàn)，胃腸肽的免疫組化可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞過度發(fā)育不協(xié)調(diào)。最近國際兒科間質(zhì)性肺病的指南指出，嬰兒肺部聽診有爆破音，X線胸片有過度通氣，肺CT提示通氣不均，足以做出NEHI的診斷。

周春菊主任醫(yī)師 NEHI是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞過度增生所致的呼吸急促，也稱為嬰兒持續(xù)性的呼吸增快。如果沒有病理的證據(jù)能確診NEHI嗎？

Kinane教授 也許剛開始認識NEHI的時候，需要肺活檢來證實。隨著對NEHI的認識，目前大多數(shù)病例不需肺活檢來診斷NEHI。過去3年，我在麻省總醫(yī)院兒童呼吸科只做過3例NEHI的肺活檢，因為病情太重才做了肺活檢。在影像學證實的小氣道病變中，NEHI應(yīng)該是首先想到的診斷。如有爆裂音和過度通氣，NEHI是目前為止的第1診斷。第2診斷是BO。通常，在美國診斷20例NEHI患兒之后，才可能診斷1例其他小氣道疾病。

劉秀云主任醫(yī)師 關(guān)于北京兒童醫(yī)院一直以來沒有診斷過NEHI的病例，是值得思考的。自2001年以來，北京兒童醫(yī)院診斷了147例BO，多發(fā)生于1歲以后，多為急性肺損傷的后遺癥，臨床可表現(xiàn)為感染或急性肺損傷后持續(xù)性喘息、肺部可聞及喘鳴音和(或)爆裂音，肺部CT可有通氣不均、支氣管擴張。如何鑒別NEHI與BO呢？

Kinane教授 NEHI大多數(shù)在生后第1年發(fā)病，平均診斷年齡是8月齡，可于生后2～3個月起病。 通常誤認為RSV感染的患兒，其實是NEHI。而大多數(shù)BO發(fā)病較晚。所以我的觀點是NEHI很普遍。

濾泡性支氣管炎與 NEHI有一定重疊，麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心報道的6例特發(fā)性的濾泡性支氣管炎，均于出生后6周就診。在6和18月齡癥狀達高峰，主要癥狀為呼吸快，咳嗽，中等度的呼吸困難。肺內(nèi)有爆裂音。影像學表現(xiàn)為間質(zhì)性改變。病理可見支氣管周圍的淋巴組織過度發(fā)育，壓迫支氣管腔、淋巴細胞的生發(fā)環(huán)圍繞細支氣管，細支氣管腔內(nèi)有少量的急性膿性分泌物，支氣管中心型的肉芽腫很少見。

劉秀云主任醫(yī)師 濾泡性支氣管炎在成人有1/3與風濕性疾病有關(guān)，還有與感染如HIV和免疫缺陷有關(guān)。北京兒童醫(yī)院還診斷過兒童感染因素所致的濾泡性支氣管炎。

Kinane教授 細胞間質(zhì)性肺炎/肺間質(zhì)糖原累積比較少見，發(fā)病年齡與NEHI一致，均<1歲。診斷比較困難。病變部位在間質(zhì), 可見間充質(zhì)細胞, 缺乏炎癥，病變細胞可和淋巴細胞混淆。電鏡下可見單一含糖原的顆粒，無其他細胞器。考慮為肺細胞的分化異常。

周春菊主任醫(yī)師 細胞間質(zhì)性肺炎/肺間質(zhì)糖原累積是發(fā)育過程中，肺部有糖原細胞的累積，是一良性的病程，與糖原累積病的概念不同。診斷主要靠病理。

劉秀云主任醫(yī)師 在繼發(fā)性的ILD中，過敏性肺炎應(yīng)該多見，但臨床易混淆為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(如非特異性肺炎)。而且不是所有的環(huán)境暴露者均可導致過敏性肺炎，也不是所有過敏性肺炎的病理均有肉芽腫的存在，沉淀抗體也可有假陰性。因此，過敏性肺炎的診斷其實很困難。

Kinane教授 這是個非常有意思的問題，因為過敏性肺炎的診斷的確很困難，在麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心有一個過敏性肺炎的專家小組。診斷方法和貴院相似，有特征性的暴露史，多數(shù)有肺部爆裂音。但在ICU發(fā)現(xiàn)的一些重癥患兒，肺內(nèi)聽不到爆裂音。進行免疫沉淀抗體檢測，若為陽性，就不必做肺活檢，如陰性且沒有過敏的證據(jù)，才需要進行肺活檢。

彭蕓主任醫(yī)師 過敏性肺炎影像學特點為彌漫的細小結(jié)節(jié)影和磨玻璃影，臨床診斷的病例主要為亞急性的病例。慢性過敏性肺炎還可見小氣道阻塞的表現(xiàn)，如影像學提示馬賽克灌注征、呼氣相的氣體滯留。

周春菊主任醫(yī)師 曾有病例影像學為彌漫的細小結(jié)節(jié)影和磨玻璃影，病史也有環(huán)境暴露史，但病理并未證實為過敏性肺炎。過敏性肺炎的病理診斷中，找到非干酪樣的肉芽腫或多核巨噬細胞是確診的依據(jù)。

Kinane教授 從病理學的觀點來看，沒見到肉芽腫診斷過敏性肺炎的確非常困難。有時只能看到淋巴細胞浸潤意義并不大。另外還可以從支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞尤其是CD8+為主的T細胞增加可以協(xié)助診斷。淋巴細胞如CD8+T細胞和過敏性肺炎高度相關(guān)。

劉秀云主任醫(yī)師 有關(guān)這方面的兒科研究表明，支氣管肺泡灌洗液中的確發(fā)現(xiàn)淋巴細胞增加，但并無CD8+T細胞的增加。

Kinane教授 麻省總醫(yī)院兒童呼吸中心每年確診2～3例過敏性肺炎，病情都很嚴重，但預(yù)后較好，患兒年齡大多>10歲，多與鳥類如鴿子接觸有關(guān)。

4 關(guān)于基因突變研究進展

劉秀云主任醫(yī)師 在兒童ILD領(lǐng)域的一個重要發(fā)展是發(fā)現(xiàn)了表面活性物質(zhì)代謝異常，包括SP-B、SP-C和ABCA3基因的突變。這些基因的突變可引起兒童ILD。

Kinane教授 SP-B、SP-C為肺表面活性蛋白的成分。ABCA3為細胞膜表面轉(zhuǎn)運蛋白。SP-B缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病，SP-B基因位于人的2號染色體上，約9.5 kb的基因編碼一個2 kb mRNA轉(zhuǎn)錄本，該轉(zhuǎn)錄本可轉(zhuǎn)錄為381氨基酸前蛋白，經(jīng)糖基化和一系列的蛋白水解產(chǎn)生79氨基酸疏水的成熟SP-B蛋白。最常見的原因是121ins2基因突變，即在基因位置編碼121的g.1549的GAA替換C 。這一基因突變占SP-B缺乏癥的70%。通常表現(xiàn)為生后不久的肺泡蛋白沉著癥,也可以為脫屑性間質(zhì)性肺炎。

SP-C基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳，是引起嬰兒、兒童甚至成年急、慢性肺部疾病的少見原因。臨床表現(xiàn)多樣，嬰兒可表現(xiàn)為與SP-B基因突變類似的新生兒期的RDS。也可以成年期起病，逐漸出現(xiàn)呼吸功能不全、低氧血癥、生長困難以及X線胸片間質(zhì)性肺炎的改變。

ABCA3基因突變表現(xiàn)多樣化，是足月新生兒致命性肺疾病和ILD的一個原因，其臨床表現(xiàn)類似于SP-B缺乏癥?？杀憩F(xiàn)為肺泡蛋白沉積癥、脫屑性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎。病理為肺泡Ⅱ型上皮細胞的過度發(fā)育，肺泡腔內(nèi)有泡沫細胞，電鏡可見板層體的異常。

劉秀云主任醫(yī)師 兒童脫屑性間質(zhì)性肺炎、CPI預(yù)后差，主要與ABCA3、SP-C基因突變有關(guān)。肺泡蛋白沉著癥主要與SP-B、ABCA3基因突變有關(guān)。ABCA3基因位于常染色體16p13.3，包含33個外顯子，其中前3個外顯子不被翻譯，該基因包括80 000個堿基，轉(zhuǎn)錄為6 500 bp的mRNA，指導合成含1 704個氨基酸的ABCA3蛋白，該蛋白質(zhì)在肺中高度表達，位于Ⅱ型肺泡細胞的板層狀小體的界膜上，其主要功能是運輸表面活性物質(zhì)的重要脂質(zhì)。

彭蕓主任醫(yī)師 表面活性物質(zhì)的基因測序和篩查也可能存在很多問題，比如有的患兒SP-C基因突變，其表面活性物質(zhì)缺乏，但功能可能正常，有的發(fā)病早，有的可能到成年才發(fā)病。

Kinane教授 是的，SP-B、SP-C和ABCA3基因突變，存在基因表達的多樣性。通常兩條染色體上有一對等位基因。 對于雜合子，通常有一半的基因突變，另一半的基因功能正常。但臨床上表現(xiàn)為75%正常， 25%不正常。然而，也有一些基因突變的病例隨著年齡增長，基因甲基化會做出代償，病情因多種原因可得到改善。盡管如此，仍建議做SP-B、SP-C和ABCA3基因篩查。

劉秀云主任醫(yī)師 在兒童ILD中SP-B、SP-C和ABCA3基因突變的發(fā)生率有多大？

Kinane教授 <6個月懷疑ILD的患兒，50%的患兒存在基因突變；<1歲ILD患兒基因突變占較大的比例，而且病情較重?；蛲蛔冊?1歲肺泡疾病患兒中非常普遍，因此應(yīng)行表面活性物質(zhì)的基因篩查。當遇到1例嚴重ARDS的患兒時，需要做SP-B、SP-C和ABCA3基因突變篩查。

周春菊主任醫(yī)師 在ILD中唯一致死性的疾病為基因突變所致的ILD，當然基因檢查未突變的患兒，可依據(jù)臨床和影像的特點，考慮下一步的診斷方法如肺活檢，對其進行病理診斷。

5 兒童ILD的治療

劉秀云主任醫(yī)師 兒童ILD一般可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，也有一些ILD不用糖皮質(zhì)激素治療(如肺泡微石癥、肺泡蛋白沉著癥)。糖皮質(zhì)激素治療可使部分病情可得到改善，但也有一些病例病程長，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差。

Kinane教授 氣道疾病，嬰兒多數(shù)為NEHI、濾泡性細支氣管炎。NEHI患兒病情可自行緩解，大多數(shù)癥狀3年內(nèi)得到了改善，但也有部分患兒的癥狀持續(xù)到青春期，但相對來說NEHI是一個良性的過程。以往嘗試過的各種治療對肺狀態(tài)沒有改善，因此NEHI患兒可采取對癥治療。濾泡性細支氣管炎預(yù)后也較好，可不需治療。

肺泡疾病中脫屑性間質(zhì)性肺炎、CPI預(yù)后均不良，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不明顯。而過敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎和機化性肺炎對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的急性出血對糖皮質(zhì)激素治療也有很好的效果?；蛲蛔兯碌腎LD預(yù)后很差，存在SP-B基因突變的患兒，大多數(shù)于生后6個月死亡。SP-C和ABCA3基因突變大多數(shù)于18歲前死亡。對于ABCA3基因突變，羥氯喹可能有效。

細胞間質(zhì)性肺炎/肺間質(zhì)糖原累積的預(yù)后較好，但呼吸快可持續(xù)4～18個月。此病為良性病程，對羥氯喹治療有反應(yīng)。

劉秀云主任醫(yī)師 非常高興與Kinane 教授、彭蕓主任醫(yī)師和周春菊主任醫(yī)師就兒童ILD的分類、診斷和治療進行討論，希望能對國內(nèi)臨床醫(yī)師認識兒童ILD有所啟迪，如①嬰兒的小氣道疾病，應(yīng)考慮到NEHI、濾泡性支氣管炎；②<2歲的肺泡性疾病或起病早治療效果差的兒童ILD要考慮到SP基因突變；③從病變位置對兒童ILD進行分類簡單、易掌握。

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.01.001

T. Bernard Kinane Department of Respiratory, Harvard University School of Medicine, Massachusetts General Hospital；劉秀云，彭蕓，周春菊 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院 北京，100045

劉秀云，E-mail：liuxiu_yun@126.com

T．BernardKinane 教授劉秀云 主任醫(yī)師彭蕓 主任醫(yī)師周春菊 主任醫(yī)師

2012-10-20

2012-12-27)

張崇凡)