非布司他治療慢性腎臟病4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥15例臨床觀察

陳運(yùn)轉(zhuǎn)　段喜梅

【摘 要】目的：觀察非布司他片治療慢性腎臟病4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的臨床療效及安全性。方法：將28例慢性腎臟病4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者隨機(jī)分為治療組15例和對(duì)照組13例。對(duì)照組給予嚴(yán)格的優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、低嘌呤飲食及慢性腎臟病4～5期常規(guī)治療方案;治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予口服非布司他每日20 mg。2組均以4周為1個(gè)療程。觀察2組治療前后血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率變化，同時(shí)觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，治療組血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平較治療前明顯下降，腎小球?yàn)V過(guò)率較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。對(duì)照組血尿酸、血肌酐、尿素氮及腎小球?yàn)V過(guò)率較治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療期間，所有患者無(wú)痛風(fēng)發(fā)作，治療組4例出現(xiàn)反酸癥狀，其余患者均未出現(xiàn)肝功能異常及白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng)。結(jié)論：慢性腎臟病4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者接受非布司他治療，短期內(nèi)可降低血尿酸，且能夠延緩腎臟病進(jìn)展，同時(shí)無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病;痛風(fēng);高尿酸血癥;非布司他

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Febuxostat in the treatment of chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia.Methods：Twenty-eight cases of chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia were randomly divided into a treatment group（15 cases）and a control group（13 cases）.The control group was strictly required high-quality，low-protein and low-purine diet and given routine treatment.The treatment group was given febuxostat（20 mg·d-1）on the basis of the treatment for the control group.Two groups were treated for 4 weeks as a course of treatment.The levels of serum uric acid，creatinine and urea nitrogen were observed before and after treatment，the glomerular filtration rate was calculated，and the adverse drug reactions were observed.Results：After treatment，the levels of serum uric acid，creatinine and urea nitrogen in the treatment group were significantly lower than those before treatment，and the glomerular filtration rate was higher than that before treatment，with statistical significance（P < 0.01）.There were no significant changes in serum uric acid，creatinine，urea nitrogen and glomerular filtration rate before treatment in the control group，with no statistical significance（P > 0.05）.There was a significant difference between the two groups（P < 0.05）.During the treatment，all patients had no gout attack，four patients in the treatment group had acid reflux symptoms，and the rest had no adverse reactions such as abnormal liver function and decreased white blood cell count.Conclusion：Febuxostat can lower hypouric acid and delay the progress of kidney disease without serious adverse in the treatment of patients with chronic kidney disease of stage 4～5 complicated with gout and hyperuricemia.

【Keywords】 chronic kidney disease;gout;hyperuricemia;Febuxostat

高尿酸血癥是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的常見(jiàn)合并癥，并且是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與CKD的不良預(yù)后相關(guān)，血清尿酸升高水平與腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的下降速度有關(guān)[1]。因此，有效控制高尿酸血癥對(duì)延緩腎臟病的進(jìn)展至關(guān)重要。然而，CKD患者尤其是CKD 4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者選擇降尿酸藥物一直困擾著臨床一線醫(yī)生，從降尿酸藥物的分類看，促進(jìn)尿酸排泄的藥物對(duì)于中重度腎功能不全患者療效甚微且加重腎損害，如苯溴馬隆，2017年《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》明確指出，eGFR < 20 mL·min-1·（1.73 m2）-1

的患者禁用;另一類抑制尿酸生成的藥物，主要包括別嘌醇和非布司他，而上述專家共識(shí)及《2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南》中亦明確指出別嘌醇禁用于CKD 5期的患者。非布司他作為一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，能選擇性地抑制XO，且不受酶氧化還原狀態(tài)影響，不良反應(yīng)較小;與此同時(shí)，其主要通過(guò)肝臟清除，在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性。因此，該藥的問(wèn)世，解決了臨床醫(yī)師的一大困擾。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，非布司他在CKD 1～3期患者中應(yīng)用無(wú)需調(diào)整劑量，CKD 4～5期患者慎用，目前對(duì)于重度腎功能不全（CKD 4～5期）患者應(yīng)用該藥療效及安全性的相關(guān)報(bào)道仍較少。本研究旨在評(píng)價(jià)非布司他治療CKD 4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥的療效及安全性，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月在鄭州市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科就診的門(mén)診和住院CKD 4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者28例，隨機(jī)分為治療組15例和對(duì)照組13例。治療組男11例，女4例;年齡31～69歲，平均（46.15±10.32）歲;原發(fā)?。禾悄虿∧I病6例，慢性腎小球腎炎4例，高血壓腎損害3例，痛風(fēng)性腎病2例。對(duì)照組男9例，女4例;年齡35～71歲，平均（49.37±11.21）歲;原發(fā)?。禾悄虿∧I病7例，慢性腎小球腎炎3例，高血壓腎損害2例，痛風(fēng)性腎病1例。所有患者既往有痛風(fēng)發(fā)作史。2組患者在性別、年齡、病程、原發(fā)病等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①按照CKD-EPI公式計(jì)算，eGFR≤29 mL·min-1·（1.73 m2）-1;②既往有痛風(fēng)發(fā)作史，符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn);③血尿酸水平：男性和絕經(jīng)后女性 > 420 μmol·L-1（7.0 mg·dL-1），絕經(jīng)前女性 > 360 μmol·L-1（6.0 mg·dL-1）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法配合治療者;②肝功能異常者（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）> 正常值1.5倍;③白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）< 4.0×109·L-1，血小板計(jì)數(shù) < 100×109·L-1或有其他血液系統(tǒng)疾病者;④惡性腫瘤、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑者;⑤使用氯沙坦鉀和貝特類降脂藥物者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予嚴(yán)格的優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、低嘌呤飲食，控制血壓、血糖及CKD 4～5期常規(guī)治療方案;治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予非布司他（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格40 mg）20 mg·d-1口服;連續(xù)治療4周。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后血尿酸、血肌酐、尿素氮水平并計(jì)算eGFR，同時(shí)觀察并記錄患者治療過(guò)程中及治療后是否出現(xiàn)WBC下降、肝功能異常、胸悶、胸痛和消化道潰瘍等不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后，治療組血尿酸、血肌酐及尿素氮水平較治療前下降，eGFR水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P < 0.01）。對(duì)照組血尿酸、血肌酐、尿素氮及eGFR較治療前均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組血尿酸、血肌酐及尿素氮水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 不良反應(yīng) 治療期間所有患者均未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，有4例患者出現(xiàn)反酸癥狀，給予質(zhì)子泵抑制劑后癥狀緩解，繼續(xù)服用非布司他完成治療;所有患者均未出現(xiàn)WBC及血小板計(jì)數(shù)下降、肝功能損害、胸悶、胸痛等不良反應(yīng)。

4 討 論

有證據(jù)顯示，血尿酸水平與CKD的進(jìn)展密切相關(guān)。韓國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)資料顯示，男性無(wú)癥狀高尿酸血癥CKD患者腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較血尿酸正常的患者明顯增高[2]，而日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是eGFR下降的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。因此，降低血尿酸水平可能會(huì)延緩CKD的進(jìn)展。然而我國(guó)CKD合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者并未及時(shí)得到醫(yī)生及患者足夠重視，原因除患者自我意識(shí)欠缺外，最重要的是擔(dān)心降尿酸藥物的腎損害。如前所述，根據(jù)相關(guān)指南，非布司他的問(wèn)世為臨床一線醫(yī)生的診治提供了依據(jù)。且既往研究證實(shí)，非布司他用于治療CKD合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者時(shí)，不僅能夠降低血尿酸水平，并且能夠延緩腎小球?yàn)V過(guò)功能下降。一項(xiàng)薈萃分析顯示，非布司他能夠延緩輕中度CKD的進(jìn)展[4]。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，非布司他能夠使2型糖尿病腎病動(dòng)物模型的血尿酸水平達(dá)標(biāo)，同時(shí)降低蛋白尿水平，而且能夠降低腎臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、膠原蛋白4，及間充質(zhì)標(biāo)志物（FSP1和波形蛋白）的表達(dá)[5]。另外，SAAG等[6]進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，非布司他30 mg（每日2次）、非布司他40 mg或80 mg（每日1次）分別能使68.8%、45.2%的痛風(fēng)伴中重度腎功能不全的高尿酸血癥患者血尿酸水平達(dá)標(biāo)，但是該研究未納入CKD 5期的患者。本研究中經(jīng)過(guò)4周非布司他治療后，患者血尿酸、血肌酐及血尿素氮水平較治療前明顯下降，eGFR升高（P < 0.01）。提示非布司他在降低血尿酸水平的基礎(chǔ)上，有延緩腎臟病進(jìn)展的作用，同時(shí)治療過(guò)程未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致難以繼續(xù)治療的情況。

綜上所述，非布司他治療CKD 4～5期合并痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者，短期內(nèi)可獲得較好療效，且腎功能有所改善，治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好。

5 參考文獻(xiàn)

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收稿日期：2019-04-15;修回日期：2019-05-28