剖宮產(chǎn)史對(duì)體外受精鮮胚移植妊娠結(jié)局的影響

王婷，師娟子，劉珊

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

隨著計(jì)劃生育政策改變，二孩開(kāi)放以來(lái)，越來(lái)越多的既往有過(guò)剖宮產(chǎn)史的婦女開(kāi)始計(jì)劃妊娠，而剖宮產(chǎn)史對(duì)于再次妊娠結(jié)局的影響，以及瘢痕子宮破裂[1-2]、瘢痕處妊娠[3]、宮外孕[4-5]、胎盤(pán)前置[6]、胎盤(pán)植入[7]等問(wèn)題，也逐漸成為研究焦點(diǎn)。本研究針對(duì)前次剖宮產(chǎn)史是否會(huì)影響體外受精(IVF)鮮胚移植周期的臨床妊娠率開(kāi)展研究，探討剖宮產(chǎn)史對(duì)于IVF鮮胚移植助孕結(jié)局的影響。

資料與方法

一、患者資料

收集2015年1月1日至2018年9月30日期間在我院生殖中心進(jìn)行IVF助孕治療的患者的臨床資料，采用回顧性數(shù)據(jù)分析，通過(guò)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共入選1 987例患者，根據(jù)既往剖宮產(chǎn)史或陰道產(chǎn)史分為剖宮產(chǎn)史組(n=756)和陰道分娩史組(n=1 231)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往≥1次孕28周以上陰道分娩史或剖宮產(chǎn)史；(2)年齡≤43歲；(3)既有剖宮產(chǎn)史又有陰道產(chǎn)史的患者，歸入剖宮產(chǎn)史組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)輸卵管造影提示輸卵管積水，未經(jīng)手術(shù)治療的患者；(2)取消新鮮周期移植的患者。

二、研究方法

1.助孕治療前的檢查：所有患者均于月經(jīng)來(lái)潮第2～4天進(jìn)行激素七項(xiàng)的測(cè)定，包括：血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、泌乳素(PRL)、睪酮(T)，促甲狀腺激素(TSH)的檢測(cè)，行陰道B超檢查。對(duì)于甲狀腺功能異常或激素異常的情況，予以調(diào)整或復(fù)查正常進(jìn)入周期；卵巢囊腫者排除惡性可能后進(jìn)入周期；宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮腔異常者需糾正后方可進(jìn)入周期。

2.促排卵方案選擇：根據(jù)患者情況及卵巢儲(chǔ)備選擇用藥方案，本中心常用方案包括：超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、拮抗劑方案，根據(jù)患者年齡、體重、激素水平、竇卵泡數(shù)(AFC)及既往治療情況，決定促排方案及促排劑量。促排卵藥物選用重組人促卵泡激素(果納芬，默克雪蘭諾，意大利；普麗康，默沙東，美國(guó))、尿促性素(珠海麗珠)、促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)(思則凱，默克，德國(guó))。

3．促排期間用藥及檢測(cè)：促排期間監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及激素水平，根據(jù)情況調(diào)整藥物劑量，LH低于1.2 U/L時(shí)加用尿促性素，卵泡直徑≥14 mm后每日復(fù)查。直徑≥18 mm的卵泡≥2枚，或≥17 mm的卵泡≥3枚時(shí)給予HCG扳機(jī)，扳機(jī)根據(jù)卵泡發(fā)育情況及血清E2水平選擇艾澤(注射用重組人絨毛膜促性腺激素，默克雪蘭諾，意大利)250 μg或絨促性素(珠海麗珠醫(yī)藥)5 000～10 000 U。

4．取卵及移植手術(shù)：扳機(jī)后36 h取卵，預(yù)計(jì)獲卵數(shù)≤5枚時(shí)應(yīng)用cook雙腔取卵針，沖洗卵泡取卵。男方于取卵當(dāng)天取精，根據(jù)男方情況決定取精方式，自排精或手術(shù)取精(睪丸穿刺或顯微取精)，根據(jù)精液情況決定IVF或ICSI受精。移植前1日復(fù)查陰道B超，明確有無(wú)宮腔積液，有宮腔積液者取消移植；促排過(guò)程中發(fā)現(xiàn)B超下可見(jiàn)輸卵管積水的患者取消新鮮移植。

胚胎體外培養(yǎng)72 h后，D3移植卵裂期胚胎的患者根據(jù)胚胎形態(tài)學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)選擇評(píng)分最好的1～2枚胚胎進(jìn)行移植(1～2級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎，2.5～3級(jí)為可移植胚胎，4級(jí)胚胎不可移植)。D5囊胚評(píng)級(jí)根據(jù)Gardener評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選擇最好的1～2枚囊胚進(jìn)行移植。

助孕治療首個(gè)周期剖宮產(chǎn)史組移植1枚，陰道分娩組二胎助孕者建議移植1枚，第2～3個(gè)周期根據(jù)胚胎/囊胚質(zhì)量及患者意愿移植1～2枚。

HCG日P≥4.755 nmol/L、內(nèi)膜≤7 mm時(shí)取消移植。監(jiān)排過(guò)程中B超下發(fā)現(xiàn)可疑輸卵管積水，無(wú)論伴或不伴宮腔積液，均以輸卵管積水因素取消新鮮移植，全胚冷凍，于腹腔鏡下輸卵管積水結(jié)扎術(shù)后行凍融胚胎移植；促排過(guò)程中出現(xiàn)其他不宜妊娠的內(nèi)科疾病時(shí)取消新鮮移植。HCG日E2水平超過(guò)36 600 pmol/L，預(yù)計(jì)獲卵數(shù)≥20枚時(shí)為預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)取消新鮮移植。移植前1日B超復(fù)查可見(jiàn)宮腔積液時(shí)取消新鮮移植。

取卵術(shù)后當(dāng)日開(kāi)始黃體支持，應(yīng)用黃體酮注射液(浙江仙琚)60 mg/d肌肉注射，移植后加服地屈孕酮(雅培，荷蘭)20 mg/d。

5.結(jié)果判斷：移植后14 d檢測(cè)血清HCG水平，HCG<0.1 U/L確定未妊娠，停用黃體支持藥物；0.1

移植后3個(gè)月電話隨訪早期妊娠情況，登記早期妊娠流產(chǎn)等情況。孕12周內(nèi)的臨床妊娠丟失記為早期流產(chǎn)；正常妊娠至12周后記為繼續(xù)妊娠。宮外可見(jiàn)孕囊者即為異位妊娠，轉(zhuǎn)婦科住院治療。

6.觀察指標(biāo)及計(jì)算：IVF正常受精率=D1出現(xiàn)2PN卵母細(xì)胞數(shù)/IVF加精卵母細(xì)胞總數(shù)×100%；ICSI正常受精率=D1出現(xiàn)2PN卵母細(xì)胞數(shù)/注射MII卵母細(xì)胞總數(shù)×100%；D3優(yōu)胚率=D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)×100%；囊胚形成率=2期及2期以上囊胚數(shù)/行囊胚培養(yǎng)的卵裂期胚胎總數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠患者數(shù)/移植周期患者數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=孕12周內(nèi)自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料比較，男女雙方年齡、女方基礎(chǔ)FSH、女方體重指數(shù)(BMI)及不孕因素等比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。不孕年限比較，陰道分娩史組顯著高于剖宮產(chǎn)史組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

注：與剖宮產(chǎn)史組比較，*P<0.05

二、兩組患者促排卵及胚胎發(fā)育情況比較

兩組患者的促排藥物劑量、促排天數(shù)、獲卵數(shù)、受精方式、HCG日內(nèi)膜厚度等比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。囊胚/卵裂期胚胎移植占比、移植1枚或2枚囊胚數(shù)等比較，兩組間有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

三、兩組間臨床妊娠結(jié)局比較

剖宮產(chǎn)史組臨床妊娠共373人，臨床妊娠率49.34%；陰道分娩史組臨床妊娠共713人，臨床妊娠率57.92%，兩組間總臨床妊娠率比較有顯著性差異(P<0.05)。兩組間囊胚移植妊娠結(jié)局比較，陰道分娩史組的雙囊胚移植早期流產(chǎn)率顯著低于剖宮產(chǎn)史組(P<0.05)，但單囊胚移植臨床妊娠率、雙胎率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率及雙囊胚移植其他各指標(biāo)兩組間比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表3)。兩組間卵裂期胚胎移植妊娠結(jié)局比較，陰道分娩史組的總?cè)焉锫?、雙胚胎移植的妊娠率及雙胎妊娠率均顯著高于剖宮產(chǎn)史組(P<0.05)，但單卵裂期胚胎移植臨床妊娠率、雙胎率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率在兩組間比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表2 兩組患者促排卵及胚胎發(fā)育情況比較[(-±s)，%]

注：與剖宮產(chǎn)史組比較，*P<0.05

表3 兩組間囊胚移植妊娠結(jié)局比較 [(-±s)，%]

注：與剖宮產(chǎn)史組比較，*P<0.05

表4 兩組間卵裂期胚胎移植妊娠結(jié)局比較 [(-±s)，%]

注：與剖宮產(chǎn)史組比較，*P<0.05

討 論

隨著二孩政策的進(jìn)一步放開(kāi)，越來(lái)越多既往有分娩史的婦女開(kāi)始尋求再次妊娠，而輔助生殖領(lǐng)域也接觸到越來(lái)越多的相關(guān)不孕女性，剖宮產(chǎn)史對(duì)于再次妊娠的影響成為研究焦點(diǎn)。本研究對(duì)既往有28周以上剖宮產(chǎn)史與陰道分娩史的患者在進(jìn)行輔助生殖治療中的臨床妊娠情況進(jìn)行比較，分析剖宮產(chǎn)史是否影響輔助生殖治療的臨床妊娠率。

在本研究一般資料比較中，剖宮產(chǎn)史組和陰道分娩史組在不孕年限上有顯著性差異(P<0.05)，剖宮產(chǎn)史組不孕年限(3.40±2.43)年，陰道分娩史組不孕年限(3.69±3.05)年，提示剖宮產(chǎn)史組患者就醫(yī)時(shí)間要早于陰道分娩史組3月余，但兩組間在患者夫婦年齡、女性卵巢基礎(chǔ)儲(chǔ)備等方面并無(wú)顯著性差異，提示既往有剖宮產(chǎn)史的患者可能只是再生育的意愿更明顯[8]，更早傾向于接受輔助生殖治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)史組與陰道分娩史組兩組間臨床妊娠率存在顯著性差異(P<0.05)，但按照移植胚胎個(gè)數(shù)進(jìn)行分類后，研究結(jié)果提示剖宮產(chǎn)史可能并未影響IVF助孕臨床妊娠率等結(jié)局。但Wang等[9]的研究卻認(rèn)為，剖宮產(chǎn)史影響了IVF助孕的妊娠率及種植率，筆者將該文與本研究的方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該文并未針對(duì)不同胚胎移植數(shù)目進(jìn)行妊娠結(jié)局的分別比較，因此與本研究未進(jìn)行胚胎移植數(shù)目分類之前的結(jié)果相似。而以往的研究結(jié)論及臨床治療策略均認(rèn)為，對(duì)于瘢痕子宮人群，臨床治療中更傾向于進(jìn)行單囊胚移植，在保證妊娠率的同時(shí)降低雙胎風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，由于剖宮產(chǎn)史的影響，在輔助生殖移植策略上，本研究的兩組間也有顯著性差異(P<0.05)，剖宮產(chǎn)史組囊胚移植率更高，移植胚胎個(gè)數(shù)更少，這與剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮狀態(tài)，臨床治療中降低妊娠風(fēng)險(xiǎn)的移植策略相關(guān)。

因此，本研究將兩組人群按照移植囊胚或卵裂期胚胎、移植1枚或2枚分別進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，囊胚移植兩組間臨床妊娠率沒(méi)有顯著性差異，單囊胚移植在臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率上均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；雙囊胚移植時(shí)，臨床妊娠率、雙胎率及異位妊娠率比較亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但雙囊胚移植的早期流產(chǎn)率在剖宮產(chǎn)組顯著升高(P<0.05)，與以往研究結(jié)論[11]不符，但因本研究例數(shù)較少，結(jié)論的可靠性尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

兩組卵裂期胚胎移植的臨床妊娠率存在顯著性差異(P<0.05)，而這一差異主要體現(xiàn)在雙卵裂期胚胎移植人群中，在雙卵裂期胚胎移植時(shí)，陰道分娩史組的臨床妊娠率及雙胎率均顯著高于剖宮產(chǎn)史組(P<0.05)，而單卵裂期胚胎移植的妊娠率及早期流產(chǎn)率在兩組間沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)。分析其原因考慮與臨床治療針對(duì)瘢痕子宮人群移植策略更優(yōu)先傾向于單胚移植相關(guān)，李游等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在剖宮產(chǎn)史人群中應(yīng)用單胚胎移植并不降低活產(chǎn)率，并且能夠有效降低多胎率，更符合倫理學(xué)要求。因此本研究中進(jìn)行雙胚移植的瘢痕子宮患者往往經(jīng)歷了更多移植周期，在本研究中進(jìn)行雙胚胎移植的剖宮產(chǎn)史組患者平均移植周期數(shù)為1.66個(gè)周期，而陰道產(chǎn)史組胚胎平均移植周期數(shù)為1.25個(gè)周期，進(jìn)行雙胚胎移植的剖宮產(chǎn)史組夫婦經(jīng)歷的移植周期數(shù)更多，意味著助孕可能面臨相對(duì)大的困難，移植后臨床妊娠率更低，這與馬曉艷等[13]以往的研究結(jié)論相似。因此，兩組間雙卵裂期胚胎移植臨床妊娠率的差異是否由剖宮產(chǎn)史所致還需要進(jìn)一步證實(shí)，并不能作為剖宮產(chǎn)史導(dǎo)致雙卵裂期胚胎移植后臨床妊娠率下降的證據(jù)。因此，根據(jù)單卵裂期胚胎及單囊胚移植結(jié)果，本研究認(rèn)為剖宮產(chǎn)史并不影響IVF妊娠率、流產(chǎn)率，與Patounakis等[14]的研究結(jié)論相似；且將卵裂期胚胎/囊胚移植個(gè)數(shù)進(jìn)行分類分析后，得出剖宮產(chǎn)史組與陰道產(chǎn)史組間臨床妊娠率并無(wú)明顯差異，與Zhang等[15]的結(jié)論是一致的。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，剖宮產(chǎn)史并不影響輔助生殖技術(shù)鮮胚移植術(shù)后的臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及異位妊娠率，雙卵裂期胚胎移植后臨床妊娠率的差異原因還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步分析。如果剖宮產(chǎn)史婦女借助輔助生殖技術(shù)助孕，建議單胚移植。如果發(fā)生雙胎或多胎。應(yīng)減為單胎，以防止子宮破裂和斑痕妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。