加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片對(duì)高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人粥樣斑塊、血脂和血清ET、NO水平的影響

高血壓是指體循環(huán)動(dòng)脈血壓異常增高導(dǎo)致血液對(duì)動(dòng)脈壁沖擊力增加，動(dòng)脈受累的臨床綜合征，也是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的高危因素[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是指動(dòng)脈受累以致動(dòng)脈內(nèi)膜積聚復(fù)合糖類、沉著類脂質(zhì)粥樣、出血形成血栓，進(jìn)而發(fā)生纖維組織增生、鈣質(zhì)沉著，引發(fā)動(dòng)脈鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬并彈性退減的非炎癥病變[2]，是心腦血管類疾病發(fā)病的重要基礎(chǔ)[3]。目前臨床多采用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物治療高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化[4]。中醫(yī)學(xué)針對(duì)高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為治本在于臟腑，治標(biāo)需化痰祛瘀，采用加味紅龍夏海湯治療能夠平肝潛陽(yáng)、祛瘀消痰[5]。基于此，本研究采用加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病年齡40～75歲；符合西醫(yī)或(和)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；頸動(dòng)脈分叉部或(和)頸部雙側(cè)總動(dòng)脈遠(yuǎn)端或(和)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部任一處有粥樣斑塊形成者；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均自愿簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓者；對(duì)本研究所使用藥物內(nèi)成分有禁忌證或過(guò)敏者；凝血功能障礙者；伴嚴(yán)重自身免疫性疾病者；伴嚴(yán)重心腦血管疾病或肝腎功能障礙或惡性腫瘤性疾病者；精神障礙不能正常交流者；妊娠及哺乳期婦女。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)》[6]診斷。血壓(收縮壓和/或舒張壓)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；參考美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化血管病病人二級(jí)預(yù)防指南(2011更新版)[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intimal medial thickness，IMT)≥1.0 mm。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(2008年)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002年)》[9]擬定標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頭痛且脹，頭暈?zāi)垦?，胸悶煩惡。次癥：頭如裹，耳鳴或耳聾，口苦口干，面紅目赤，腰膝酸軟，汗出等。舌脈：舌淡苔白且脈沉細(xì)弱，或舌胖苔膩脈滑，或舌紅少苔且脈弦細(xì)而數(shù)，或舌質(zhì)紫暗有瘀斑脈澀。同時(shí)具備以上主癥、次癥及舌脈≥1項(xiàng)者即可確診為高血壓。

1.3 臨床資料 選取2015年2月—2017年9月我院收治的高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人114例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各57例。觀察組，男32例，女25例；年齡42～74(55.68±7.87)歲；高血壓病程5～9 (5.98±1.25)年；體質(zhì)指數(shù)23.11～28.03(25.56±2.64)kg/m2。對(duì)照組，男30例，女27例；年齡40～71(54.55±8.04)歲；高血壓病程4～8 (5.57±1.33)年；體質(zhì)指數(shù)22.67～27.93(24.99±3.15)kg/m2。兩組性別、年齡、高血壓病程等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 給予苯氨氯地平片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057316，5 mg×14片)、厄貝沙坦片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100164，75 mg×12片)、硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083，75 mg×7片]等藥物控制血壓。輕度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日；中度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄貝沙坦片75 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日；重度高血壓予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄貝沙坦片150 mg+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/日。3周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合加味紅龍夏海湯治療。組方：川牛膝、地龍、海藻、懷牛膝、夏枯草、鉤藤、枸杞子、葛根各15 g，天麻、川芎各12 g。1劑/日，水煎取汁300 mL，分2次溫服。3周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.5 檢測(cè)指標(biāo)

1.5.1 IMT與斑塊面積 病人取仰臥位，暴露頸前部，采用型號(hào)為HP-8500的美國(guó)彩色多普勒超聲診斷儀，以7.5 MHz的探頭頻率分別檢測(cè)頸動(dòng)脈分叉部、頸部雙側(cè)總動(dòng)脈遠(yuǎn)端、頸內(nèi)動(dòng)脈起始部3處近皮膚側(cè)的IMT，每部位各測(cè)3次后取平均值為最終IMT，并測(cè)量頸動(dòng)脈粥樣斑塊面積。IMT正常時(shí)<1.0 mm，增厚時(shí)≥1.0 mm；形成斑塊時(shí)IMT≥1.3 mm[10]。

1.5.2 血脂指標(biāo)水平 總膽固醇(total cholesterol，TC)采用高效液相色譜法，儀器購(gòu)自上海禾工科學(xué)儀器有限公司(儀器型號(hào)為Vertex Sti P5000)；三酰甘油(triglyceride，TG)采用甘油磷酸氧化酶-過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法，試劑盒購(gòu)自浙江泰司特生物技術(shù)有限公司；低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均采用直接勻相法，試劑盒購(gòu)自長(zhǎng)春匯力生物技術(shù)有限公司；TC≥5.72 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、LDL-C≥3.64 mmol/L為升高，HDL-C<0.91 mmol/L為降低[11]。

1.5.3 炎性因子 治療前后空腹抽取2 mL靜脈血于含有500 ku/mL抑肽酶和1 mg/mL乙二胺四乙酸的試管，3 mL靜脈血于血清分離管，將試管中混有抑肽酶和乙二胺四乙酸的靜脈血離心15 min后，保存于低溫環(huán)境(-70 ℃)以備測(cè)定血清內(nèi)皮素(endothelin，ET)；將血清分離管中的靜脈血離心15 min，保存于低溫環(huán)境(-30 ℃)以備測(cè)定一氧化氮(nitric oxide，NO)。ET測(cè)定采用Titer ZymeEIA酶免疫檢測(cè)法，試劑盒購(gòu)自上海哈靈生物科技有限公司； NO濃度測(cè)定采用硝酸還原法，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.5.4 安全性觀察 觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定。無(wú)效：中醫(yī)證候評(píng)分<30%，舒張壓和收縮壓均未下降且無(wú)下降趨勢(shì)，臨床體征和癥狀均未好轉(zhuǎn)；有效：中醫(yī)證候評(píng)分>30%，收縮壓和舒張壓均下降，收縮壓下降0～20 mmHg，舒張壓下降0～10 mmHg，臨床體征和癥狀均明顯好轉(zhuǎn)；顯效：中醫(yī)證候評(píng)分>70%，收縮壓和舒張壓均下降，且收縮壓下降20 mm Hg以上(含20 mmHg)，舒張壓下降10 mmHg以上(含10 mmHg)，臨床體征和癥狀均基本消失。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效 觀察組總有效率為89.47%，對(duì)照組總有效率為70.18%，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.591，P=0.010

2.2 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣斑塊情況 治療前兩組IMT和斑塊面積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IMT和斑塊面積較治療前均減少，觀察組IMT和斑塊面積均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣斑塊情況比較(±s)

2.3 兩組血脂水平 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TC、TG、LDL-C較治療前均降低，HDL-C較治療前上升，觀察組TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組血清ET、NO水平 治療前兩組ET、NO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組ET水平較治療前下降，NO水平較治療前上升，觀察組ET水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組治療前后ET、NO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng) 治療期間，觀察組發(fā)生腹瀉、食欲不振各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%；對(duì)照組發(fā)生腹瀉2例，食欲不振2例，頭暈1例，消化不良1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表3 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

表4 兩組血清ET、NO水平比較 (±s)

表5 兩組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

注：兩組總發(fā)生率比較，χ2=2.151，P=0.142

3 討 論

高血壓是臨床常見慢性疾病，機(jī)體外周血壓上升是其主要特征，也是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘因[12]。研究表明，高血壓參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，主要是通過(guò)刺激機(jī)體血管內(nèi)膜及炎癥或(和)改變血流動(dòng)力學(xué)[13]。長(zhǎng)期高血壓和(或)頸動(dòng)脈粥樣硬化均有可能導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生，而穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊性質(zhì)、緩解脂質(zhì)代謝障礙及促進(jìn)血管內(nèi)皮功能改善等手段則可防治心腦血管疾病發(fā)生[14]。氫氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性抑制血小板受體與血小板膜二磷酸腺苷結(jié)合而抑制因動(dòng)脈內(nèi)膜受損引發(fā)的血小板聚集，阻斷微血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[15]。陳士新等[16]研究報(bào)道，氫氯吡格雷預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展主要是通過(guò)抑制炎癥因子P-選擇素表達(dá)來(lái)抑制血小板活化。夏永梅等[17]研究表明，氫氯吡格雷可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化屬“頭風(fēng)”“中風(fēng)”“ 眩暈”等范疇[18-19]。《丹溪心法》中指出：“痰挾血瘀，遂成窠巢”， 窠巢即動(dòng)脈粥樣硬化；《醫(yī)學(xué)正傳》中表述：“血瘀至?！?；《內(nèi)經(jīng)》中論述：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，正虛邪實(shí)。虛在臟腑陰虛，實(shí)為痰濁血瘀而痰瘀痹阻[20]，該病治療主要在于調(diào)補(bǔ)肝腎、活血化痰。加味紅龍夏海湯屬中藥方劑，方中川牛膝活血化瘀并益補(bǔ)肝腎，地龍清熱熄風(fēng)，海藻消痰軟堅(jiān)，懷牛膝活血且補(bǔ)益肝腎，夏枯草平肝散郁結(jié)，鉤藤與天麻平肝潛陽(yáng)且活血通經(jīng)，枸杞子滋補(bǔ)肝腎，葛根升陽(yáng)止瀉，川芎活血化瘀且祛風(fēng)通絡(luò)，諸藥相伍，共奏滋腎平肝、活血化瘀、化痰通絡(luò)之功效。郭慧君等[21]研究表明，平肝通絡(luò)可降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。曾令斌[22]認(rèn)為，活血化瘀可降低血壓、改善腦部微環(huán)境。劉東坡[14]表示，化痰通絡(luò)可降低頸動(dòng)脈IMT值、頸動(dòng)脈粥樣斑塊總積分與斑塊面積，有效控制TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。

本研究結(jié)果顯示：治療后，兩組IMT和斑塊面積均較治療前減少，觀察組IMT和斑塊面積均低于對(duì)照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效延緩IMT的進(jìn)展，穩(wěn)定粥樣斑塊；兩組TC、TG、LDL-C較治療前均降低，HDL-C較治療前上升，觀察組TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效緩解脂質(zhì)代謝障礙，改善血脂水平。觀察組ET水平較治療前顯著下降，NO水平較治療前上升，觀察組ET水平低于對(duì)照組，NO水平高于對(duì)照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可有效改善血管內(nèi)皮功能。綜合分析兩組臨床療效，結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片可提高臨床療效。

綜上所述，采用加味紅龍夏海湯聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人，可有效穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血脂水平和血管內(nèi)皮功能，提高臨床療效。但由于本研究樣本量較小，隨訪期較短，對(duì)藥物不良反應(yīng)相關(guān)研究較為淺顯，今后將增加樣本量并延長(zhǎng)隨訪期進(jìn)一步研究，重視對(duì)藥物不良反應(yīng)的觀察。