絕經(jīng)后2型糖尿病病人CTX及PINP與血清總膽紅素的相關(guān)性研究

骨質(zhì)疏松常并發(fā)于糖尿病病人，尤其是絕經(jīng)后2型糖尿病(T2DM)病人，骨折風(fēng)險更高[1]。骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的疼痛不僅降低了病人的生活質(zhì)量，而且骨質(zhì)流失和骨結(jié)構(gòu)的破壞也導(dǎo)致骨折的風(fēng)險上升。因此，辨別絕經(jīng)后T2DM病人骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因子，有助于預(yù)測絕經(jīng)后T2DM病人骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展，以及為抗骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)。目前發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與多種疾病有關(guān)，如：動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的發(fā)生發(fā)展，氧化應(yīng)激也是促進(jìn)骨質(zhì)流失進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要機(jī)制[2]。有研究表明，氧化應(yīng)激對破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞功能有重要的影響，氧化應(yīng)激和低水平的抗氧化狀態(tài)可以提高破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨質(zhì)流失和升高骨轉(zhuǎn)換率，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生[3]。膽紅素已被證明是在生理?xiàng)l件下一種有效的抗氧化劑[4]，無論是結(jié)合膽紅素還是游離膽紅素，都可以抑制氧化低密度脂蛋白和其他脂質(zhì)，并消除氧自由基[5]。目前認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨代謝指標(biāo)Ⅰ型前膠原氨基末端(N 端)前肽(procollagen type Ⅰ N-terminalpropetide，PINP)、Ⅰ型膠原C端肽(typeⅠcollagen carboxyterminal peptide，CTX)相對于骨密度特異性高，穩(wěn)定性好，已成為公認(rèn)的評估骨質(zhì)情況的敏感指標(biāo)[6]。本研究通過分析129例住院絕經(jīng)后T2DM病人的總膽紅素(TBIL)水平與骨吸收指標(biāo)CTX、骨形成指標(biāo)PINP的相關(guān)性，探究絕經(jīng)后T2DM病人血清TBIL水平與骨代謝的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年11月—2016年4月就診于我院內(nèi)分泌科的絕經(jīng)后T2DM病人129例。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)按照1990年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)，病人年齡51～74歲。全部病例均除外急慢性肝腎疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、應(yīng)用激素和影響骨代謝藥物者。根據(jù)病人骨密度(BMD)測定值分為兩組，即骨量正常組(NO組)54例和骨量減低或骨質(zhì)疏松組(OD組)75例。

1.2 研究方法 一般資料和臨床指標(biāo)檢測。測量身高、體重，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)；采用高壓液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；分析儀檢測血脂全套及肝腎功能；用ELISA 法測定受試者CTX及PINP。

1.3 骨密度值測定 由骨密度技師采用美國GE公司生產(chǎn)的LUNAR型雙能X線骨密度儀，分別測量腰椎(L2-4)和右側(cè)股骨頸的骨密度，取其平均值。骨質(zhì)疏松癥(OP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照1994年WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨密度T值>-1 SD為骨量正常，-2.5 SD-1.0，OD組：T≤-1.0 SD。

2 結(jié) 果

2.1 NO組和OD組臨床資料比較 NO組BMI、TBIL高于OD組，而年齡、PINP、CTX、堿性磷酸酶(ALP)水平較OD組低(P<0.05)；OD組的糖尿病病程、絕經(jīng)時間、血鈣和HbA1c與NO組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 詳見表1。

2.2 血清TBIL與PINP及CTX水平的關(guān)系 將TBIL和PINP、CTX行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：TBIL與PINP及CTX均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.410，-0.316，P<0.05)。

表1 NO組和OD組臨床資料比較(±s)

3 討 論

傳統(tǒng)的對膽紅素與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究多針對有肝病的病人，肝病病人血清膽紅素水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)[7]。骨密度降低是肝臟疾病的常見并發(fā)癥，稱為肝性骨營養(yǎng)不良，長期肝功能障礙的病人骨質(zhì)疏松癥的患病率在20%以上[8]。由于膽紅素是肝功能指標(biāo)，所以對已有肝病病人的研究或許僅僅反映了肝臟疾病導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度，而無法表明膽紅素與骨質(zhì)疏松直接相關(guān)，而目前國內(nèi)外在這方面的研究仍較少。

本研究在對129例無肝病的絕經(jīng)女性T2DM病人以骨密度為標(biāo)準(zhǔn)的分組分析中發(fā)現(xiàn)，NO組的TBIL水平高于OD組。Bian等[9]對918例絕經(jīng)后無肝病女性的骨質(zhì)疏松癥影響因素的橫斷面研究也證實(shí)，對于無肝病人群，血清總膽紅素可能是應(yīng)對未來骨質(zhì)流失的保護(hù)性因素。

臨床研究已經(jīng)表明，骨質(zhì)疏松的發(fā)生與高骨轉(zhuǎn)換有著密切的關(guān)系[10]，可以通過對骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢測評估骨丟失率及病人的骨折風(fēng)險[11]。PINP是由原膠原以整分子從成骨細(xì)胞分泌到胞外介質(zhì)時，分子一端的前肽被氨基端蛋白酶切移去而產(chǎn)生[12]，PINP已經(jīng)被國際骨質(zhì)疏松研討會推薦為一種敏感的骨形成指標(biāo)[13]。CTX是Ⅰ型膠原纖維進(jìn)一步分解的產(chǎn)物，破骨細(xì)胞活性越強(qiáng)其產(chǎn)生得越多，CTX的檢測簡便快捷，因此CTX作為評價骨吸收和破骨細(xì)胞活力的指標(biāo)顯得日益重要[14]。

本研究對TBIL水平與PINP及CTX水平的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示TBIL水平與PINP、CTX負(fù)相關(guān)。隨著TBIL水平的升高，PINP及CTX呈下降趨勢，破骨細(xì)胞活動減弱，骨吸收率降低，骨轉(zhuǎn)換水平降低。說明膽紅素可能有防止骨質(zhì)流失的作用。

膽紅素的這種保護(hù)作用可能通過抗氧化作用實(shí)現(xiàn)。氧化應(yīng)激可以刺激破骨細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)骨吸收作用，導(dǎo)致骨量減低[15]。氧化應(yīng)激通過促進(jìn)骨形成過程中相關(guān)細(xì)胞，使其產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子、骨保護(hù)素及RANKL等相關(guān)調(diào)節(jié)因子，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟，延緩破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)和骨轉(zhuǎn)換增高[16]。而現(xiàn)有研究已證明，在正常生理范圍內(nèi)，膽紅素是體內(nèi)一種重要的生理性抗氧化劑，提高整體抗氧化水平，增加機(jī)體對氧自由基的清除，減少氧自由基對人體細(xì)胞的氧化損傷[17]。有研究表明，膽紅素可以通過催化CO和血紅素從而升高體內(nèi)一氧化氮(NO)的水平，清除體內(nèi)氧自由基，達(dá)到降低氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷。膽紅素還可以直接與氧自由基結(jié)合，清除活性氮及次氯酸，并且與另一抗氧化劑維生素E協(xié)同達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用[18]。

另一個可能的機(jī)制是，炎癥反應(yīng)具有促使破骨細(xì)胞生產(chǎn)和提高骨吸收率的作用[19]，而膽紅素及其代謝過程中產(chǎn)生的某些酶類可以降低機(jī)體炎性反應(yīng)。Wang 等[20]研究中，在給大鼠腹腔注射膽紅素后，大鼠NO、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、一氧化氮合酶(iNOS)水平降低，轉(zhuǎn)氨酶降低，表明膽紅素具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。血紅素加氧酶(HO)是血紅素分解代謝過程中的限速酶，HO-1是血紅素加氧酶的一種分型。Kawamura 等[21]發(fā)現(xiàn)，HO-1可以顯著抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。

綜上所述，TBIL可能通過抗氧化作用和抗炎作用而起到降低骨吸收率和骨轉(zhuǎn)換，延緩骨量流失，從而對絕經(jīng)后女性T2DM病人的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展起到一定保護(hù)作用。但由于本研究觀察對象主要來自就診于我院內(nèi)分泌科的病人，且樣本量較小，因此尚需進(jìn)一步大范圍的、大樣本的研究來證實(shí)TBIL對骨代謝的影響。