近年兒童顱內(nèi)靜脈血栓形成的大樣本文獻(xiàn)回顧性分析

姚春美，趙榮江2，高寶勤

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis， CVST)是一種少見(jiàn)的腦血管疾病，為缺血性腦卒中的特殊類(lèi)型，可分為靜脈竇血栓形成和腦靜脈血栓形成兩種。前者根據(jù)解剖學(xué)分類(lèi)可分為上矢狀竇、下矢狀竇、直竇、橫竇、乙狀竇和海綿竇等，后者主要包括大腦深淺靜脈系統(tǒng)的血栓形成[1]。在臨床中，以前者的血栓形成更為常見(jiàn)。CVST作為一種累及腦靜脈竇和靜脈系統(tǒng)的缺血性腦卒中，由于脈管系統(tǒng)的解剖特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)與血栓形成的解剖部位缺乏特異的相對(duì)性，以及臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，最重要的是臨床醫(yī)生缺乏診斷該病的意識(shí)，從而造成容易漏診、誤診是其最顯著的特點(diǎn)。由于與CVST相關(guān)的疾病如先天性發(fā)紺型心臟病已經(jīng)得到有效的手術(shù)治療，故CVST的實(shí)際發(fā)病率應(yīng)該逐漸下降，但是隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，特別是臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)逐漸提高，得到正確診斷的病例逐漸增多。雖然存在漏診、誤診的病例，CVST的發(fā)病率也多達(dá)(0.4～0.7)/10萬(wàn)[2-3]。根據(jù)我國(guó)2014年全年新出生人口1 640萬(wàn)人估算(數(shù)據(jù)來(lái)源于中華人民共和國(guó)2014年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)，中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局)，那么每年新發(fā)CVST患兒數(shù)量在65～115例。但是截至目前，在我國(guó)報(bào)道的大樣本兒童CVST總共不足200例，且大部分為以神經(jīng)科為專(zhuān)長(zhǎng)的三甲醫(yī)院所報(bào)道，在地市級(jí)醫(yī)院或兒童專(zhuān)科醫(yī)院報(bào)道較少[4-8]。

本研究總結(jié)國(guó)內(nèi)外兒童大樣本CVST(其中美國(guó)多中心的數(shù)據(jù)中含有部分新生兒，以?xún)和癁橹?的相關(guān)報(bào)道[4-10]，以分析兒童CVST的病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及預(yù)后，從而加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)生早期正確診斷CVST患兒提供一定的臨床思路，進(jìn)一步提高該類(lèi)疾病的診治水平，以提高CVST患兒的預(yù)后其及生存質(zhì)量[4]。

1 人口學(xué)數(shù)據(jù)

在幾個(gè)大樣本報(bào)道中，所有患兒年齡均<18歲，其中美國(guó)多中心兒童CVST患兒年齡≤12歲[10]。其中中國(guó)108例，男∶女為1.4∶1；國(guó)外患兒112例(含25例新生兒)，男∶女為55∶57，接近1∶1，美國(guó)多中心兒童CVST以女性為主(占60%)。國(guó)內(nèi)男女比例要高于國(guó)外，分析其原因：其一，我國(guó)兒童CVST病例中，男性發(fā)病率高于女性，但是由于我國(guó)目前尚無(wú)以人口篩查為基礎(chǔ)的CVST發(fā)病率，兒童CVST發(fā)病率的估計(jì)主要參考其他國(guó)家和地區(qū)所統(tǒng)計(jì)的數(shù)值，故有關(guān)這一原因尚無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)；其二，由于基層醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，需要就診于上一級(jí)醫(yī)院，而在中國(guó)部分地區(qū)女性患兒無(wú)法得到與男性患兒相同的護(hù)理、照顧和治療，導(dǎo)致大部分女性患兒不能夠就診于具有較好醫(yī)療條件的醫(yī)院，從而導(dǎo)致本組研究資料中國(guó)內(nèi)診斷的CVST患兒以男性為主。

2 臨床表現(xiàn)

從報(bào)道中可以看出，大部分患兒的臨床表現(xiàn)以顱內(nèi)壓增高、癲癇、局灶性神經(jīng)癥和全身癥狀為主，其中，25%以上的患兒癥狀有頭痛、嘔吐、發(fā)熱、嗜睡、驚厥、顱神經(jīng)異常、意識(shí)模糊、偏癱、昏迷，而這些癥狀可見(jiàn)于感染、脫髓鞘等各種感染和非感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)任何一項(xiàng)可特異性地指向CVST，這是導(dǎo)致漏診、誤診和治療延遲的最主要原因，從而使患兒遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。而頭顱CT、磁共振(MRI)、磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)、數(shù)字減影血管造影(DSA)對(duì)于CVST的診斷均有一定的價(jià)值，所以能否意識(shí)到該病并開(kāi)出特異性的檢查是臨床醫(yī)生所面對(duì)的一大挑戰(zhàn)[1， 11-12]。

3 血栓形成傾向風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

要了解血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，首先應(yīng)深入理解血栓形成的過(guò)程及參與血栓形成的各成分及作用。體內(nèi)血栓的形成必須滿(mǎn)足3個(gè)條件：①心血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。這是血栓形成最重要并且是最常見(jiàn)的原因。內(nèi)膜損傷，內(nèi)皮下膠原暴露可發(fā)揮強(qiáng)烈的促凝作用，通過(guò)一系列的反應(yīng)，激活內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)，引起局部血液凝固，導(dǎo)致血栓形成。在兒童CVST患兒中，引起血管內(nèi)膜損傷的因素以感染和免疫復(fù)合物沉積為多，所以存在上述表現(xiàn)的患兒，如果出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，應(yīng)該考慮到CVST。②血流狀態(tài)的改變。這是影響血栓形成的第二個(gè)條件，主要指血液流速減慢和血流產(chǎn)生渦旋等改變，這有利于血栓形成。正常情況下，從血流中軸向外依次是紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，最外層為血漿，當(dāng)血液流速減慢或產(chǎn)生渦旋時(shí)，血小板可進(jìn)入最外層，從而增加了與內(nèi)膜的接觸機(jī)會(huì)和黏附內(nèi)膜的可能性，從而促進(jìn)血栓形成。③血液凝固性增加。在某些特定條件下，血液凝固性增加也是導(dǎo)致血栓形成最重要的原因，這包括遺傳性高凝狀態(tài)和獲得性高凝狀態(tài)，有上述危險(xiǎn)因素并存在相應(yīng)臨床癥狀的患兒也應(yīng)該考慮到CVST。

4 目前已報(bào)道的與CVST有關(guān)的危險(xiǎn)因素

①遺傳性高凝疾?。喝缈鼓溉狈?、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ的Leiden突變、凝血酶原20210位點(diǎn)突變和亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；②獲得性高凝狀態(tài)：如腎病綜合征和抗磷脂綜合征；③感染：特別是耳部的感染如乳突炎和鼻竇炎，此外，腦膜炎也是發(fā)生CVST的重要影響因素；④炎癥性疾?。褐饕獮榻Y(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血管炎等；除上述因素，血液病、物理因素、脫水、惡性腫瘤也是引起CVST的重要原因[13-14]。最近的易栓因素與CVST形成的Meta分析得出的結(jié)論表明：各易栓因素發(fā)生CVST的OR值分別為：抗凝血酶缺乏7.06、蛋白C缺乏8.76、蛋白S缺乏3.20、因子ⅤG1691A突變3.26、凝血酶原G20210A突變2.43、脂蛋白(a)水平升高6.27、多個(gè)易栓因素存在11.86[15]。

雖然遺傳性高凝狀態(tài)作為CVST的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但是國(guó)內(nèi)由于受到檢測(cè)條件的限制，對(duì)相關(guān)因素的關(guān)注度仍需提高。在本研究所納入的5個(gè)大樣本報(bào)道的108例患兒中，顯示有4例為低蛋白C或低蛋白S血癥，1例為凝血因子Ⅴ的Leiden突變，1例Ⅷ因子水平增高。而在108例患兒中，有多少例進(jìn)行了上述相關(guān)因子的檢測(cè)，報(bào)道中未給出[4-8]。而在歐洲多中心的研究中發(fā)現(xiàn)，42例中有22例進(jìn)行了蛋白S和C檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)4例(18%)存在低蛋白S血癥，無(wú)一例存在低蛋白C血癥；20例進(jìn)行凝血因子Ⅴ的Leiden突變檢測(cè)的患兒中無(wú)一例存在該因子的突變；在13例進(jìn)行Ⅷ因子水平檢測(cè)的患兒中，7例(54%)存在高水平的Ⅷ因子。在該中心相關(guān)因素的檢測(cè)中，陽(yáng)性結(jié)果還有：14例進(jìn)行檢測(cè)的患兒中，4例(29%)存在亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變；其他包括20%存在抗心磷脂IgG水平的增高；11%發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝物的增高；15%存在抗凝血酶缺乏；陰性結(jié)果也顯示：15例患兒無(wú)一例存在凝血酶原20210位點(diǎn)的突變[9]。美國(guó)多中心的數(shù)據(jù)顯示：凝血因子Ⅴ的Leiden突變、蛋白C缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏的患兒分別為1例；蛋白S缺乏和系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝物的患兒分別為2例，高胱氨酸尿癥3例[10]。從上述結(jié)果可以看出，不管是來(lái)自國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的數(shù)據(jù)，除高Ⅷ因子水平和低蛋白S外，遺傳性高凝疾病的檢出率并不高，由于迄今無(wú)上述相關(guān)危險(xiǎn)因素的大樣本的篩查及統(tǒng)計(jì)，故無(wú)法明確遺傳性高凝疾病在兒童CVST中確切的百分比。

在其他導(dǎo)致CVST的危險(xiǎn)因素，并能夠明確的因素中，國(guó)內(nèi)以鼻部和耳部的感染最常見(jiàn)，其中在北京天壇醫(yī)院診斷的12例CVST患兒中，有7例患兒有鼻竇炎，5例存在乳突炎；其他國(guó)內(nèi)報(bào)道雖然比例較少，也存在由鼻竇炎、乳突炎和中耳炎所導(dǎo)致的CVST的病例[4]。歐洲針對(duì)42例患兒報(bào)道中，雖然42例中僅有1例存在鼻竇炎，但是耳部感染(乳突炎)的發(fā)生率高達(dá)47%[9]；美國(guó)多中心的研究顯示，存在中耳炎、乳突炎和鼻竇炎的患兒占25%[10]。提示對(duì)兒童患兒，臨床醫(yī)生對(duì)具有相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒，需要考慮到CVST的診斷。其他基礎(chǔ)疾病如腎病綜合征、血液系統(tǒng)異常、顱腦外傷、顱腦腫瘤亦多有報(bào)道，基礎(chǔ)疾病的存在也為臨床醫(yī)生診斷CVST提供了線索。

5 CVST影像學(xué)表現(xiàn)

CT、MRI、MRV、DSA都可以作為診斷CVST的手段，各個(gè)檢查都有其優(yōu)缺點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)所報(bào)道的CVST患兒，大部分都進(jìn)行了上述4項(xiàng)檢查中的至少2項(xiàng)，甚至4項(xiàng)。結(jié)合歐洲和美國(guó)多中心的數(shù)據(jù)，結(jié)合不同的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)在CVST患兒中，主要累及的靜脈竇或靜脈系統(tǒng)詳見(jiàn)表1。不管是單個(gè)還是多個(gè)靜脈竇受累，上矢狀竇是發(fā)生血栓最常見(jiàn)的解剖部位，其次為橫竇、乙狀竇和直竇，該特征也可見(jiàn)于其他國(guó)家和地區(qū)的患兒[16-17]。海綿竇受累在國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道，僅見(jiàn)于4例來(lái)自歐洲多中心的患兒[9]。

表1 CVST患兒主要累及的靜脈竇或靜脈系統(tǒng)分布 例

6 治 療

CVST的治療以綜合治療為主，包括病因治療、抗凝治療、溶栓治療以及手術(shù)和其他對(duì)癥治療[1， 12， 18]。雖然關(guān)于CVST的抗凝治療仍有不同意見(jiàn)，歐洲多中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，積極給予抗凝治療，患兒認(rèn)知功能恢復(fù)較好[9]。

7 結(jié) 語(yǔ)

在國(guó)內(nèi)報(bào)道的108例患兒中，61例(56.5%)患兒完全治愈，35例(32.4%)患兒臨床出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但遺留不同程度的神經(jīng)功能損害；死亡患兒為12例(11.1%)。在歐洲和美國(guó)多中心的112例患兒中，40例(36%)患兒完全治愈，58例(52%)患兒臨床出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但遺留不同程度的神經(jīng)功能損害；死亡患兒14例(12%)，其中包括6例新生兒。從兩組數(shù)據(jù)來(lái)看，國(guó)內(nèi)的治愈率高于歐洲和美國(guó)多中心的數(shù)據(jù)，而臨床好轉(zhuǎn)的情況要低于后者，兩組數(shù)據(jù)死亡率相當(dāng)。歐洲多中心數(shù)據(jù)表明與死亡相關(guān)的因素中，唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為入院時(shí)Glasgow昏迷評(píng)分<12分。認(rèn)知功能在大齡兒童、無(wú)腦實(shí)質(zhì)受損的患兒以及累及外側(cè)靜脈竇和/或乙狀竇的患兒更好。發(fā)病年齡較晚、累及外側(cè)靜脈竇和/或乙狀竇、無(wú)腦實(shí)質(zhì)異常和積極予抗凝治療均為認(rèn)知功能良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。而我國(guó)對(duì)成人CVST的近期預(yù)后和多因素預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)：年齡(≥37歲)、女性、意識(shí)障礙、直竇血栓形成和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，這與兒童CVST有較大差異[19]。