食管癌根治性同步放化療后局部失敗病變補(bǔ)救性內(nèi)鏡治療的研究進(jìn)展

蘇曼 馮笑山 高社干

河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南洛陽 471003

0 引言

食管癌惡性程度高，預(yù)后差，居世界癌癥相關(guān)死亡率的第六位[1]。對于局部晚期食管癌（Esophageal cancer,EC），目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是新輔助放化療后行食管癌切除術(shù)[2-5]，而對于無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)的患者，根治性同步放化療（definitive chemoradiotherapy,dCRT）已被作為非侵入性治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[6-12]。在亞洲，大部分的食管癌患者是食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC），對dCRT 的反應(yīng)較好。根據(jù)日本臨床腫瘤學(xué)小組的研究，I 期和II/III 期的食管鱗狀細(xì)胞癌患者接受dCRT 后的完全緩解（complete response,CR）率分別為89%和63%[13-14]，T4 期和/或M1 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的CR 率為33%[15]。盡管局部晚期食管癌患者接受dCRT 后的CR 率較高，但是仍有40%～60%的患者出現(xiàn)局部失敗病變（殘留或復(fù)發(fā)）[13-17]。目前針對dCRT 局部失敗病變的補(bǔ)救性治療包括：補(bǔ)救性食管癌切除術(shù)（Salvage surgery,SS）、補(bǔ)救性內(nèi)鏡治療（salvage endoscopic treatments,sET）和補(bǔ)救性二線放化療。其中SS 手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率較高，而二線放化療對dCRT 局部失敗的食管癌患者的療效極其有限，通常作為姑息治療方法，所以創(chuàng)傷性小、安全性高的sET 近幾年被中國學(xué)者廣泛關(guān)注。

sET 主要包括補(bǔ)救性內(nèi)鏡下手術(shù)切除術(shù)（salvage endoscopic resection，sER）、補(bǔ)救性光動力治療（salvage photodynamic therapy，sPDT）和補(bǔ)救性氬離子血漿凝固術(shù)（salvage Argon plasma coagulation，sAPC）。而sER 又包括補(bǔ)救性內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（salvage Endoscopic mucosal resection，sEMR）和補(bǔ)救性內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（salvage endoscopic submucosal dissection，sESD）?，F(xiàn)對sET 適應(yīng)證、不同手術(shù)效果預(yù)后進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 sET 的適應(yīng)征

雖然sET 的創(chuàng)傷性小、安全性高，但并不是所有局部失敗的患者均適應(yīng)于該治療方法。應(yīng)根據(jù)癌癥的類型、位置和局部累及狀況，以及每個(gè)病人的功能狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化評估，以確定合適的治療方案。

根據(jù)Hombu[16]、Nishisaki[17]及Matsutani[18]等人的報(bào)道進(jìn)行總結(jié)。

sER（EMR、ESD）的治療適應(yīng)證包括：1）病變無深部潰瘍；2）通過超聲內(nèi)鏡（EUS）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）臨床確定無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（NO 和MO）；3）病變局限于粘膜下層（T1）的確定的或可疑的癌性腫塊；4）通過內(nèi)鏡切除預(yù)期可以達(dá)到CR。

sPDT 的適應(yīng)證包括：1）EUS 和CT 臨床確定為NO 和MO；2）病變局限于固有肌層（T2）以內(nèi)的局限性病變；3）患者拒絕或不能耐受SS。但是Hatogai 等人[19]則認(rèn)為對于局限于T1b（SM1：粘膜下層的上1/3）以內(nèi)的局部失敗的病變應(yīng)進(jìn)行sER，對病變?yōu)門1b（SM2：粘膜下層的2/3）或T2 的局部失敗病變應(yīng)進(jìn)行sPDT。

sAPC 治療的適應(yīng)證如下：1）原發(fā)灶殘留或復(fù)發(fā)腫瘤；2）EUS 和CT 臨床確定為NO 和MO；3）患者拒絕接受挽救手術(shù)或生理狀況不佳，妨礙挽救手術(shù)。

2 sET 手術(shù)類型

2.1 sEMR

EMR 是利用高頻電切技術(shù)而進(jìn)行的，將病變所在黏膜剝離而達(dá)到治療目的或作大塊組織活檢而協(xié)助診斷目的的內(nèi)鏡下操作技術(shù)。作為主要的內(nèi)鏡治療技術(shù)之一，EMR 廣泛的應(yīng)用于早期消化道腫瘤的治療。Makazu[20]等人回顧性分析了11 例dCRT 局部失敗的食管癌患者（詳見表1），在接受sEMR 治療后，患者的5 年總體生存率為41.6%。sEMR 具有復(fù)發(fā)率低和預(yù)后好的優(yōu)點(diǎn)，是IB、II、III 期食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)或殘留病灶的有效治療手段。Yano 等人[21]回顧性分析了21 例dCRT 局部失敗后接受sEMR 治療的食管癌患者（詳見表1），38%的患者沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況；5 年生存率為49.1%，并且沒有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。由此推斷，對于dCRT 局部失敗的食管癌患者，如果患者病變不超過粘膜層且無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則sEMR 是對dCRT 局部失敗的食管癌患者補(bǔ)救治療的治療選擇之一。

表1 局部失敗病變補(bǔ)救性內(nèi)鏡治療的近期療效及遠(yuǎn)期療效

2.2 sESD

ESD 技術(shù)起源于日本，被用于治療早期胃癌患者。近年來，我國在ESD 技術(shù)推廣和應(yīng)用方面取得了很大進(jìn)步，ESD 已經(jīng)成為早期食管癌患者和手術(shù)耐受性較差食管癌患者的重要治療手段[22]。ESD 是在EMR 基礎(chǔ)上發(fā)展的一種新的內(nèi)鏡治療方法，使用多種內(nèi)窺鏡刀切開病變組織周圍的黏膜，沿著黏膜的下層進(jìn)行剝離切除病變組織的一種微創(chuàng)治療方法。由于技術(shù)和設(shè)備的限制，傳統(tǒng)EMR治療食管癌的完整切除率較低，尤其是直徑大于2 cm 的病變部位。另外，由于EMR 手術(shù)切除樣本體積較小，需要多次進(jìn)行多次切除，整塊切除率低是EMR 治療后復(fù)發(fā)的主要原因。由于EMR 對操作者的經(jīng)驗(yàn)和嫻熟程度要求比較高，操作時(shí)間長，在內(nèi)鏡下切除病變部位的精確度很難控制，不能完整地切除病變組織或者過多的黏膜被切除都會導(dǎo)致更多的術(shù)后并發(fā)癥，增加治療風(fēng)險(xiǎn)[23]。

相比EMR，ESD 不限病變部位的形狀和大小，切除深度較深，具有整塊切除率高的優(yōu)勢，黏膜下纖維化病變可一次性完整切除，并可評價(jià)切緣有無癌細(xì)胞殘留等。至今國內(nèi)關(guān)于EMR 和ESD 療效比較的研究仍較少。Takeuchi 等[24]報(bào)道的采用sESD 治療dCRT 局部失敗病變的的研究中（詳見表1），所有患者的病變均為粘膜內(nèi)或粘膜下腫瘤且無轉(zhuǎn)移。在短期療效中（包括治療期間），sESD與初次ESD（ESD 前未經(jīng)任何治療）之間沒有顯著差異。sESD 治療后患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。在54.6 月中位隨訪時(shí)間內(nèi)，患者局部復(fù)發(fā)率為0%。但其中15.8%的患者因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡，31.5%的患者死于其他疾病，無ESCC 復(fù)發(fā)。Inadomi 等[25]人研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRT 局部失敗的病灶位于粘膜下層且無轉(zhuǎn)移時(shí)，sESD 可以作為補(bǔ)救治療的選擇，延長患者的生存時(shí)間。

2.3 sPDT

PDT 是指通過靜脈注射光敏劑，當(dāng)腫瘤組織中有較高濃度光敏劑積聚時(shí)，用特定波長光源（激發(fā)光）對腫瘤組織進(jìn)行照射，使之產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的治療新方法。晚期食管癌患者由于無法進(jìn)行根治性切除，放療、化療對晚期食管癌患者的療效較差，并且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)大，而PDT 具有可重復(fù)應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，所以，PDT 特別適用于晚期食管癌患者的臨床治療[26]。Hatogai 的團(tuán)隊(duì)一直在研究sPDT 對CRT 局部失敗病變的療效，在最新的一項(xiàng)回顧性研究中[11]共納入了113 例dCRT 局部失敗的患者，病變局限于T2 期以內(nèi)且沒有轉(zhuǎn)移，sPDT 治療后的完全緩解率為58.4%，sPDT 的5 年的疾病無進(jìn)展生存率和總生存率分別為22.1%和35.9%。治療相關(guān)死亡率為1.8%。此外，CRT 之前N0 與總生存率顯著相關(guān)，而CRT 之前T1 或T2 與PFS，CRT 和PDT之間的間隔時(shí)間的長短與總生存率輕微相關(guān)。由此可見，sPDT 治療dCRT 局部失敗的食管癌患者安全有效，預(yù)后好。

2.4 sAPC

APC 是一種新型的非接觸性凝固方法，其能量經(jīng)電離的氬氣傳送至靶組織，使組織表面有效凝固，從而起到止血和破壞有關(guān)組織的作用。APC結(jié)合黏膜下藥物注射是食管癌前病變局部阻斷的有效治療方法。與普通高頻電凝固相比，APC 對醫(yī)生的操作經(jīng)驗(yàn)要求較高。在Matsutani 等[18]的研究中（詳見表1），食管鱗癌患者dCRT 后，淺表生長組患者的無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率均高于粘膜下生長組。sAPC 治療60 個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)沒有患者出現(xiàn)并發(fā)癥。Nakamura 等[27]報(bào)道了對CRT或放療（RT：radiotherapy）后沒有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部失敗病變進(jìn)行sET 治療，由于CRT 或RT 后在粘膜層下面形成嚴(yán)重的纖維化，給sER 技術(shù)上帶來了很大的困難，但沒有造成嚴(yán)重并發(fā)癥。初次治療后5 年總生存率54.0%。

3 sET 治療對食管癌患者預(yù)后的影響

影響食管癌患者預(yù)后的因素比較多，包括T分期、N 分期、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤體積、病變部位等。但是，關(guān)于dCRT 治療后局部失敗病變并接受sET 治療的食管癌患者的預(yù)后因素仍不清楚，相關(guān)研究報(bào)道很少。Hatogai 等[19]共研究了716 例CRT 治療的ESCC 患者（詳見表1）。通過ER 根治性切除的患者51 例，PDT 后達(dá)到CR 的患者61 例。5 年總生存率和疾病無復(fù)發(fā)生存率率分別為38.6%和28.1%。5 年后隨訪發(fā)現(xiàn)35.4%在保留食管的情況下無一例轉(zhuǎn)移。多因素分析顯示，CRT 前N0 和CRT 與sET 之間的時(shí)間大于6 個(gè)月是總生存率和疾病無復(fù)發(fā)生存率的共同預(yù)后因子。Kondo 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)（詳見表1），T1-2 和N0是患者總生存率的重要預(yù)后因子。在Hatogai 等關(guān)于sPDT 的研究中[11]顯示患者的OS 可能與CRT和PDT 間隔時(shí)間及CRT 之前腫瘤的臨床分期有關(guān)。

4 sER 治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

sER 已成為治療局限性食管癌患者的有效治療方案，然而關(guān)于經(jīng)sER 治療后影響患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素目前所知甚少。

sER 后的急性炎癥反應(yīng)和纖維結(jié)締組織增生能夠造成食管狹窄的發(fā)生，導(dǎo)致患者進(jìn)食困難，嚴(yán)重者會引發(fā)吸入性肺炎。有研究報(bào)道，病灶大小及深度、手術(shù)切除范圍是sER 后食管狹窄的形成主要危險(xiǎn)因素。在切除病變部位的同時(shí)，盡可能保留正常的食管黏膜。在Hombu 等[16,29]的研究中顯示（詳見表1），患者3 年疾病無進(jìn)展生存率和總生存率分別為48.9%和61.2%。多因素分析顯示CRT 后晚期cT 分期和殘留腫瘤與sER 術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。在Hatogai 等[30]的研究中顯示（詳見表1），5 年局部無復(fù)發(fā)生存率為59.6%（見圖1），5 年總生存率為48.4%。病變大于食管周長1/4 以上是ESCC患者sET 后局部復(fù)發(fā)的唯一的顯著的預(yù)后因子。CRT 之前的臨床分期與總生存率輕微相關(guān)。

5 小結(jié)

據(jù)表1 中研究結(jié)果顯示sET 對局限食管癌患者具有較好的療效，dCRT 局部失敗后，sEMR 治療的R0 切除率在51%～84.6%之間，5 年OS 為41.6%～49.1%。sESD 的R0 切除率高達(dá)94.7%，3 年生存率為74%；包括sEMR 和ESD 在內(nèi)的sER 的R0 切除率在51%～84.7% 之間，包括sPDT 和sAPC 的CR 率在57.5%～65.8%之間；總的sET 的3 年OS 在61.2%～74%之間，5 年OS 在38.6%～54%之間；對于局部失敗病變位于淺表的患者可以進(jìn)行sET 治療。

sER 被認(rèn)為是粘膜內(nèi)病變的最佳一線治療方法之一，但其不完全切除和局部復(fù)發(fā)仍然是臨床上重要的問題。如果殘留腫瘤或局部復(fù)發(fā)合并有潰瘍、嚴(yán)重纖維化或狹窄，則進(jìn)行sEMR 的難度較大，并有可能發(fā)生切除不完全[31]。

圖1 補(bǔ)救性內(nèi)鏡治療后LRFS

sPDT 療法是適用于腫瘤入侵至粘膜下且sEMR 治療不成功的病變。sPDT 可能是EMR 和手術(shù)之間的一個(gè)橋梁治療。然而，臨床上，sPDT 過程中發(fā)生食管瘺，縱隔炎和心包積液等并發(fā)癥的機(jī)率較高[32-33]。此外，在dCRT 局部失敗的食管癌患者中sPDT 的效果往往低于首次PDT，且sPDT 治療過程中嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高[34]。

在綜合評估本研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們認(rèn)為sER、sAPC 治療應(yīng)該用于局部失敗的淺表病變的治療，而sPDT 應(yīng)該是治療粘膜下病變的治療。患者的OS 可能與dCRT 和補(bǔ)救治療間隔時(shí)間及dCRT 之前的臨床分期有關(guān)，食管癌患者sET 局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括CRT 較高的T 分期、病變大于食管周長1/4 以上以及殘留病變。

綜上所述，與內(nèi)鏡切除標(biāo)本的病理結(jié)果相比較，dCRT 或sER 之前的患者特征是sER 術(shù)后復(fù)發(fā)重要的預(yù)后因子。sER 是dCRT 局部失敗病變的治療選擇之一。