右美托咪啶對(duì)老年肝內(nèi)膽管結(jié)石患者圍術(shù)期腦功能保護(hù)作用研究*

周 啟，雷華娟，趙振宇

肝內(nèi)膽管結(jié)石是我國(guó)常見(jiàn)的膽道疾病之一，是指左右肝管匯合部以上的各分支膽管內(nèi)的結(jié)石，也屬于原發(fā)性肝膽管結(jié)石[1]。肝膽管結(jié)石常見(jiàn)于東南亞和遠(yuǎn)東地區(qū)，但是我國(guó)長(zhǎng)江流域以及東南沿海等地區(qū)的發(fā)病率依然較高，且發(fā)病人群趨于年輕化，發(fā)病與膽道寄生蟲/細(xì)菌感染、膽汁滯留等多種因素有關(guān)[2，3]。手術(shù)是肝內(nèi)膽管結(jié)石的主要治療手段，具有祛除病灶徹底、降低結(jié)石殘留率等特點(diǎn)，但同時(shí)也存在患者術(shù)后易出現(xiàn)膽囊炎以及膽道狹窄等并發(fā)癥[4]。術(shù)中失血再輸血會(huì)增加組織缺血再灌注損傷和圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，降低患者血氧含量，導(dǎo)致腦功能受到影響[5]。研究顯示采用異氟醚、芬太尼和氯胺酮全身麻醉會(huì)導(dǎo)致發(fā)育期動(dòng)物腦區(qū)神經(jīng)元凋亡[6-8]。微量的麻醉藥物殘留會(huì)影響患者的視覺(jué)和瞬時(shí)記憶，出現(xiàn)語(yǔ)言混亂、神志模糊、幻聽(tīng)等癥狀[9]。老年人神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)退行性變化，對(duì)麻醉藥的敏感性增強(qiáng)，麻醉藥物殘留易使老年患者在圍術(shù)期出現(xiàn)譫妄、術(shù)后認(rèn)知功能下降[10]。右美托咪啶（demedetomidine，Dex）是美托咪啶的右旋體，可作為高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減弱機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等作用，對(duì)機(jī)體呼吸的抑制作用小，常被用于重癥或高齡患者[11]。近期研究顯示Dex可減輕丙泊酚所致的大鼠神經(jīng)損傷[12]。為了觀察Dex對(duì)老年肝內(nèi)膽管結(jié)石患者圍術(shù)期腦功能的影響，我們?cè)?2例行腹腔鏡肝葉切除術(shù)的肝內(nèi)膽管結(jié)石老年患者進(jìn)行了臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年9月～2018年6月我院診治的老年肝內(nèi)膽管結(jié)石患者72例，男27例，女45例；年齡為 60～75歲，平均年齡為（67.9±4.9）歲。采用B超、CT、MRI/MRCP、PTC等影像學(xué)檢查診斷，依據(jù)《肝膽管結(jié)石病診斷治療指南》[13]和文獻(xiàn)[14]中的關(guān)于肝膽管結(jié)石臨床分型，分為Ia型18例，Ib型15例，IIa型22例，IIb型13例，IIc型4例。納入患者無(wú)肝臟相關(guān)手術(shù)史，肝功能均為Child-Plug A級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肝外膽管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽道感染、膽道/十二指腸穿孔、肝膽胰腺惡性腫瘤；②凝血功能和心、肺、腎等重要臟器功能異常者；③損傷性膽管狹窄、肝功能失代償患者；④膽道結(jié)構(gòu)變異；⑤認(rèn)知功能障礙?；颊吆炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 麻醉和手術(shù)方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組36例和對(duì)照組36例。在觀察組麻醉前，先給予 Dex（1 μg·kg-1）持續(xù)泵注 10 min，之后再以0.5μg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束；在對(duì)照組，則給予等量的生理鹽水泵注。麻醉開(kāi)始時(shí)，給予所有患者咪唑安定 0.1 mg·kg-1、芬太尼 4μg·kg-1、維庫(kù)溴銨0.2 mg·kg-1、依托咪酯 0.2 mg·kg-1行誘導(dǎo)麻醉，插管、機(jī)控呼吸，潮氣量為9 ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，吸呼比1:1.5。采取吸入異氟醚、靜脈持續(xù)輸注丙泊酚、間斷靜脈注射芬太尼，維持麻醉。依據(jù)患者結(jié)石部位和分布范圍等選擇行腹腔鏡下肝葉切除術(shù)，手術(shù)操作步驟參考文獻(xiàn)[15]進(jìn)行。

1.3 監(jiān)測(cè) 分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、取石前（T1）、取石后（T2）、術(shù)畢（T3）和術(shù)后 48 h（T4）采集橈動(dòng)脈血用于血?dú)夥治觯罁?jù)血紅蛋白（Hb）、動(dòng)脈血飽和度（SaO2）、頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（SjvO2）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、頸內(nèi)靜脈血氧分壓（PjvO2）計(jì)算血氧含量（CaO2）、動(dòng)脈 - 頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Da-jvO2）和腦氧攝取率（CERO2）。計(jì)算公式如下：CaO2=0.00315×PaO2+1.34×Hb×SaO2；CjvO2=1.34×SjvO2×Hb+0.0315×PjvO2；Da-jvO2=CaO2-CjvO2；CERO2=(Ca-jvO2/CaO2)×100%。采用ELLSA法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE，江蘇江萊生物科技有限公司）和神經(jīng)生化標(biāo)志物S100β蛋白（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）水平，參考文獻(xiàn)[16]對(duì)患者進(jìn)行精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，對(duì)符合正態(tài)分布且方差齊性資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況 兩組患者均成功完成手術(shù)，未出現(xiàn)死亡病例。

2.2 兩組MMSE評(píng)分比較 術(shù)前6 h，兩組MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后12 h、24 h和48 h，觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表1）。

2.3 兩組圍術(shù)期CaO2、Da-jvO2和CERO2比較 在T0時(shí)，兩組CaO2、Da-jvO2和CERO2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在 T1～T3時(shí)，觀察組 CaO2、Da-jvO2和CERO2均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在T4時(shí)，觀察組Da-jvO2和CERO2顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），而 CaO2水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.4 兩組圍術(shù)期血清NSE和S100β水平比較 在T0時(shí)，兩組血清NSE和S100β水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在T1～T4時(shí)，觀察組血清 NSE和S100β水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。

表1 兩組MMSE評(píng)分（±s）比較

表1 兩組MMSE評(píng)分（±s）比較

與對(duì)照組比，P＜0.05

例數(shù) 術(shù)前6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h觀察組 36 28.1±0.6 26.3±0.5① 27.1±0.7① 27.6±0.2①對(duì)照組 36 28.3±0.4 24.8±0.6 25.1±0.5 25.4±0.4

表2 兩組圍術(shù)期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比較

表2 兩組圍術(shù)期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01 或 P＜0.05

例數(shù) T0 T1 T2 CaO2 觀察組 36 19.4±6.7 15.8±3.1① 16.4±4.3 T4 17.4±3.2對(duì)照組 36 19.6±6.4 19.2±4.7 18.9±4.8 18.5±3.7 17.8±4.1 Da-jvO2 觀察組 36 6.9±1.1 3.3±1.6 3.5±1.7① 3.8±1.3① 4.6±1.2①對(duì)照組 36 7.0±1.2 5.9±1.8 5.3±1.5 5.7±1.8 5.8±1.6 CERO2 觀察組 36 35.6±3.3 20.9±3.9① 21.3±3.4① 21.6±3.8① 24.8±3.3①對(duì)照組 36 36.8±3.4 33.7±4.1 32.7±3.6 32.6±3.3 33.8±3.9 T3 16.7±3.5

表3 兩組圍術(shù)期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比較

表3 兩組圍術(shù)期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01

例數(shù) T0 T1 T2 NSE 觀察組 36 4.8±2.9 8.4±2.4① 10.7±3.7①T4 14.6±3.1①對(duì)照組 36 5.0±3.0 12.3±3.2 15.6±4.1 18.8±5.1 17.3±4.2 S100β 觀察組 36 0.5±0.3 0.6±0.2① 0.9±0.3① 1.3±0.1① 0.8±0.3①對(duì)照組 36 0.6±0.1 0.9±0.4 1.4±0.2 1.7±0.1 1.4±0.4 T3 13.4±4.2①

3 討論

研究顯示，我國(guó)是肝內(nèi)膽管結(jié)石高發(fā)區(qū)之一[17，18]。肝內(nèi)膽管結(jié)石是較難根治的疾病，目前，常依據(jù)患者的綜合病情采用合理的個(gè)體化治療，盡量取凈結(jié)石以去除病灶，消除膽道梗阻，校正膽道狹窄[19，20]?；颊咝g(shù)前容易出現(xiàn)反復(fù)膽道感染，常采用肝葉切除和膽腸引流術(shù)。老年肝內(nèi)膽管結(jié)石患者屬于脆腦人群，對(duì)手術(shù)中的麻醉藥物比較敏感，麻醉藥物殘留容易產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙[21-23]。Dex是人微粒體細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的氧化應(yīng)激途徑的抑制劑，與α2結(jié)合后經(jīng)血液循環(huán)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)體腎上腺素的釋放，從而發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用[24]。近年來(lái)的研究顯示Dex具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)以及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用[25]。

腦氧代謝改變會(huì)影響腦血流量。腦氧供需平衡失調(diào)就會(huì)導(dǎo)致腦氧代謝率上升，從而發(fā)生腦損傷。手術(shù)治療肝內(nèi)膽管結(jié)石對(duì)于老年患者存在較強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)，而手術(shù)造成的血流動(dòng)力學(xué)的突然變化也會(huì)造成腦損傷，使正常的腦氧代謝失常[26，27]。Dex可以降低老年胃癌患者圍術(shù)期腦氧代謝，降低血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化[28]。本研究結(jié)果顯示在T1～T3時(shí)間點(diǎn)，觀察組患者 CaO2、Da-jvO2和CERO2均低于對(duì)照組，在T4時(shí)觀察組患者CaO2與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而觀察組Da-jvO2和CERO2水平仍顯著低于對(duì)照組，暗示觀察組患者在手術(shù)期間腦氧代謝低于對(duì)照組。Dex可以促進(jìn)迷走神經(jīng)興奮，降低交感神經(jīng)張力，促進(jìn)血管舒張并降低動(dòng)脈血壓，減輕腦灌注損傷，從而降低腦血流量和腦氧代謝[29]，降低發(fā)生缺血再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)，從而保護(hù)腦功能。S100β是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的，特異性較高的神經(jīng)細(xì)胞損傷標(biāo)志物[30]。NSE是一種位于神經(jīng)元細(xì)胞的可溶性胞漿蛋白。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，會(huì)使大量的NSE從胞內(nèi)流出，并透過(guò)血腦屏障進(jìn)入機(jī)體外周血液。因此，外周血液NSE水平的異常也可以反映神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度。有研究顯示Dex可以降低胸腔鏡食管癌根治術(shù)老年患者血清NSE和S100β水平。本研究結(jié)果也顯示觀察組患者在T1～T4時(shí)間點(diǎn)NSE和S100β含量均顯著低于對(duì)照組，表明觀察組腦神經(jīng)損傷程度輕于對(duì)照組，而MMSE評(píng)分也顯著高于對(duì)照組，再次證明Dex可以降低老年肝內(nèi)膽管結(jié)石患者圍術(shù)期腦神經(jīng)損傷，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦神經(jīng)功能的保護(hù)作用。