美羅培南治療肝硬化并發(fā)上消化道出血患者對感染預防和再出血的影響*

陳 山，莊華帥，邢詒喜，吳直佳

肝硬化（liver cirrhosis，LC）是消化系統(tǒng)常見疾病[1]，而上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是LC最常見的并發(fā)癥之一[2]，增加了感染的風險，嚴重影響患者的生命健康。預防性使用抗菌藥物處理LC并發(fā)UGB患者可降低院內(nèi)感染發(fā)生率和再出血率，目前臨床上常用的抗菌藥物為左氧氟沙星和頭孢菌素類，然而隨著革蘭氏陽性菌和多重耐藥性細菌的增加使預防性抗生素的選擇出現(xiàn)了困難[3]。美羅培南（meropenem，MEM）為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，具有療效好和耐藥性低等優(yōu)點[4]，同時對人的腎脫氫肽酶穩(wěn)定，單獨應(yīng)用即可保持其抗菌活性，且腎毒性低[5]。本研究通過預防性應(yīng)用MEM治療LC并發(fā)UGB患者，探討了其對感染的預防和控制作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年10月～2018年9月我院收治的LC并發(fā)UGB患者92例，男性56例，女性36例；年齡45～63歲，平均年齡為（52.13±8.16）歲。病程為4～11年，平均為（7.26±1.97）年。符合第八版《內(nèi)科學》中關(guān)于LC并發(fā)UGB診斷標準，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實有上消化道活動性出血，并有嘔血或黑便者，其中乙型肝炎肝硬化50例，丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝病17例，原發(fā)性膽汁性肝硬化7例，不明原因9例。因食管胃底靜脈曲張破裂出血54例，門脈性胃病出血38例。納入患者肝功能Child-Pugh B/C級[6]，住院時間長于10天。排除標準：①入院時經(jīng)實驗室和影像學檢查提示已存在感染者[7]；②合并血液系統(tǒng)疾病者；③入院前2周內(nèi)使用過抗生素者；④對本研究所使用的藥物過敏者；⑤患有精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，均給予心電監(jiān)護、低流量吸氧，同時予以輸液、輸血、止血、護肝治療。對伴失血性休克者，給予擴容、輸血、糾酸治療，并進行輔助對癥支持治療。觀察組患者在入院后立即給予 MEM（?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準字：H20093397）0.5 g加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，q8h。抗生素應(yīng)用至出血停止后2 d；在對照組，在入院后當確認出現(xiàn)感染時再給予頭孢曲松（哈藥集團制藥總廠，國藥準字：H23021721）治療。兩組患者均治療10 d。

1.3 病原菌分離培養(yǎng) 以無菌技術(shù)行腹膜腔穿刺抽取腹水和靜脈穿刺抽取靜脈血。接種培養(yǎng)，分離細菌。

1.4 檢測方法 使用美國nexcelom公司生產(chǎn)的LH750全自動血細胞分析儀檢測白細胞（white blood cells，WBC）和血小板（blood platelets，PLT，上海經(jīng)科化學科技有限公司）計數(shù)；采用ELISA法測定血清降鈣素原（procalcitonin，PCT，上海信裕生物科技有限公司）。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。率的比較采用x2檢驗，菌群構(gòu)成比的比較采用Fisher精確概率計算。P＜0.05為差異具有顯著性統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)和PCT變化的比較 在治療10 d，觀察組死亡1例，對照組死亡2例；觀察組生存者外周血WBC計數(shù)和血清PCT水平顯著低于，而外周血PLT計數(shù)顯著高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血常規(guī)指標和PCT水平比較（±s）

表1 兩組血常規(guī)指標和PCT水平比較（±s）

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) Hb（g/L） WBC（×109/L） PLT（×109/L） PCT（ng/mL）觀察組 入院時 46 80.3±11.3 11.7±1.8 67.3±13.5 0.58±0.06治療10 d 45 85.8±12.1 5.6±1.9① 106.2±15.7① 0.25±0.03①觀察組 入院時 46 81.9±11.9 12.1±1.6 65.7±17.3 0.56±0.05治療 10 d 44 85.6±11.8 9.8±1.2 93.6±20.1 0.42±0.06

2.2 兩組再出血和感染發(fā)生率比較 在觀察期內(nèi)，觀察組死亡1例，對照組死亡2例；在生存者中，觀察組發(fā)生再出血4例（8.9%），對照組發(fā)生再出血11例（25.0%，x2=4.12，P=0.04）；觀察組感染發(fā)生率顯著低于對照組（x2=11.62，P=0.001，表2）。

表2 兩組感染發(fā)生率[n（%）]比較

2.3 兩組菌群分離情況比較 觀察組共檢出8株菌株，對照組檢出24株。兩組感染患者均以大腸埃希菌感染為主，其次為肺炎克雷伯菌。觀察組細菌分離檢出率顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組菌群分離情況（%）比較

3 討論

UGB和感染為LC的常見并發(fā)癥，而且兩者相互影響。近年來的研究[10]結(jié)果顯示，預防性應(yīng)用抗菌藥物能夠推遲長期住院治療的LC患者院內(nèi)感染發(fā)生時間，并顯著改善患者的生活質(zhì)量，在LC患者的臨床治療中具有較好的應(yīng)用價值。雖然臨床上對于LC并發(fā)UGB患者預防性使用抗菌藥物基本達成共識，但對于抗菌藥物的選擇卻存在較大的個體差異[11]。近年來，隨著致病菌譜的變化及抗菌藥物的不合理使用，耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預防性使用頭孢類藥物后仍繼發(fā)感染[12]。MEM是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用。MEM除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強的穩(wěn)定性，是院內(nèi)重癥感染、以革蘭陰性桿菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染和產(chǎn)酶菌感染的首選藥物[13]。

由于LC患者處于門靜脈高壓狀態(tài)，有大量的側(cè)枝循環(huán)和腹水形成，而脾功能亢進癥也會導致WBC數(shù)量的減少，機體細胞免疫功能下降。同時，低蛋白血癥、低補體血癥又會導致體液免疫力降低，這些因素都成為了細菌生長的條件[14]。在治療過程中應(yīng)用的垂體后葉素又會導致胃腸道血液流量減少，使胃腸黏膜的屏障作用減弱，腸屏障的破壞誘導細菌及其產(chǎn)物從腸腔通過，從而引起有效的炎癥反應(yīng)，誘導各種感染，并影響門靜脈和全身循環(huán)，引起肝臟和肝外部位的炎癥性改變，促進LC的進展和LC并發(fā)癥的發(fā)展[15]。國外有研究[16]報道顯示，對LC并發(fā)UGB患者預防性使用抗菌藥物在降低醫(yī)院感染率的同時，可降低再出血率。本研究中對LC并發(fā)UGB患者預防性使用MEM后，患者再出血率和感染發(fā)生率分別為8.9%和11.1%，均低于未預防性使用抗菌藥物組的25.0%和43.2%，提示MEM不僅在感染的預防方面效果優(yōu)于對照組，而且對再出血的預防也有著更好的效果。

眾所周知，LC患者的臨床重要特征是全身性循環(huán)功能障礙，其特征在于動脈內(nèi)臟血管舒張，其與肝損傷程度和門靜脈高壓并行發(fā)展[17]。細菌感染是循環(huán)功能障礙的主要原因，通過釋放內(nèi)毒素作用在肝臟的血管內(nèi)皮，誘導局部釋放血管活性物質(zhì)，尤其是一氧化氮，使全身和內(nèi)臟血管擴張，并通過觸發(fā)肝組織炎癥應(yīng)答提高門靜脈壓[18]。本研究結(jié)果提示，經(jīng)過治療后，兩組患者WBC計數(shù)降低，PLT計數(shù)在逐漸升高。臨床上常用血常規(guī)的Hb反映患者的出血嚴重程度，Hb水平越低，提示患者出血越嚴重。最近有研究[19]發(fā)現(xiàn)，PLT不僅參與血栓形成，還在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，同時血小板的減少可能與免疫介導的肝臟損傷和系統(tǒng)微血栓形成、凝血功能紊亂有關(guān)。因此，PLT不僅可作為預測肝病加重的敏感指標，還能判斷患者的出血情況。兩組患者的WBC和PCT計數(shù)均降低，觀察組白細胞計數(shù)（WBC）和 PCT計數(shù)分別為（5.6±1.9）×109/L和（0.25±0.03）ng/mL，明顯低于對照組的（9.8±1.2）×109/L和（0.42±0.06）ng/mL，差異均具有統(tǒng)計學意義。WBC是臨床上最常用來監(jiān)測感染和評估療效的指標，該指標作為入院病人常規(guī)檢查項目，具有更普遍易行、簡單價廉的優(yōu)點，雖診斷特異性低，但結(jié)合其他炎性及感染指標對患者病情的診斷有著很大的幫助。PCT為預測炎性疾病的敏感性指標。有研究[20]表明，若并發(fā)嚴重感染，在肝組織內(nèi)可觀察到大量PCT分泌細胞，且血漿PCT水平顯著增高。因此，肝病患者PCT水平與其是否存在細菌感染有一定的內(nèi)在聯(lián)系。結(jié)合本研究結(jié)果，提示預防性應(yīng)用抗生素可有效降低LC并發(fā)UGB患者院內(nèi)感染和再出血發(fā)生率。

LC并發(fā)上消化道出血患者發(fā)生細菌感染的風險很高，因為肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的吞噬細胞活動減少，補體產(chǎn)生減少，細菌通過門腔分流進入體循環(huán)[21]。在失血性休克狀態(tài)下，機體更是失去了抵抗的能力，在抗休克過程中補充的液體可能稀釋了抗菌物質(zhì)濃度，降低血清白蛋白水平，進一步增加感染的風險。最常見的是自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）、尿路感染、呼吸道感染、軟組織感染和菌血癥。本研究中主要的感染為自發(fā)性細菌性腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染和化膿性腮腺炎，其中觀察組患者無泌尿系統(tǒng)和化膿性腮腺炎發(fā)生，提示通過使用MEM可能起到更好地預防再感染的效果。對于LC并發(fā)UGB患者院內(nèi)感染的病原菌特點，有學者研究證明，病原菌分布主要為大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌等。本研究結(jié)果提示，觀察組共檢出8株菌株，對照組檢出24株，主要出現(xiàn)在呼吸道、血液、腹水、尿液中，兩組感染患者均以大腸埃希菌感染為主，其次為肺炎克雷伯菌，與上述研究結(jié)果相似，因此在用藥時可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素，對于LC并發(fā)UGB者，建議給予碳青霉烯類的MEM預防感染治療。對于首次出血患者或者不經(jīng)常住院的肝硬化患者，經(jīng)驗性給予抗感染治療還是及時、有效的。對于反復住院和肝功能較差的肝硬化患者，可能存在多重耐藥菌感染的問題，臨床應(yīng)謹慎選擇抗菌藥物。

綜上所述，預防性使用抗生素在LC并發(fā)UGB患者中具有一定的可行性和實用價值，能明顯降低患者院內(nèi)感染發(fā)生率和再出血率，臨床應(yīng)結(jié)合藥敏試驗結(jié)果進行后續(xù)治療。