內(nèi)鏡下序貫套扎和硬化劑治療肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者療效及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響對(duì)比研究*

丹珠永吉，劉芝蘭，祿艷艷，蔣漢梅

由于肝組織結(jié)構(gòu)改變和門(mén)靜脈壓力升高，常導(dǎo)致肝硬化患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥[1，2]，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric varices bleeding，EGVB）最為常見(jiàn)，且具有發(fā)病急、病情兇險(xiǎn)等特點(diǎn)，短時(shí)間內(nèi)可導(dǎo)致失血性休克，病死率極高[3-5]。內(nèi)鏡下套扎序貫硬化劑（endoscopic sequential variceal 1igation plus sclerotherapy，EVLS）栓塞治療肝硬化并發(fā)EGVB患者可有效控制靜脈曲張破裂出血[6]。奧美拉唑能有效抑制胃酸分泌，調(diào)節(jié)胃內(nèi)酸性環(huán)境，從而達(dá)到止血的目的[7，8]。本研究采用EVLS聯(lián)合奧美拉唑和生長(zhǎng)抑素治療了肝硬化并發(fā)EGVB患者，觀察了臨床療效及對(duì)血清胃泌素（gastrin，GAS）、胰高血糖素（glucagon，GLC）和血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月～2017年10月我院診治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)EGVB患者80例，男性58例，女性22例；年齡23～65歲，平均年齡為（45.2±14.6）歲。均經(jīng)超聲、CT和胃鏡檢查診斷。排除嚴(yán)重肝、腎功能損傷及對(duì)治療藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組40例和對(duì)照組40例，兩組年齡、性別、病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。所有患者簽署知情同意書(shū)，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者在入院后，均給予禁食、擴(kuò)容、止血、輸血，糾正血壓、控制血糖、維持水電解質(zhì)和酸堿失衡和營(yíng)養(yǎng)支持等一般治療。在對(duì)照組，給予放置三腔二囊管、奧美拉唑（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083922）40 mg加入0.9% 生理鹽水100 ml，靜脈滴注，2次/d，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（奧曲肽，瑞士諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090948），首劑 0.1 mg靜脈滴注，繼以0.025～0.05 mg/h持續(xù)靜脈滴注；在研究組，常規(guī)給予上述內(nèi)科藥物止血，待病情平穩(wěn)后行內(nèi)鏡下治療，即使用富士EG-99WR電子胃鏡行常規(guī)檢查，觀察食管胃底靜脈曲張程度、出血部位和出血量，隨后取出內(nèi)鏡。使用6連發(fā)曲張靜脈皮圈套扎器（美國(guó)Wiliso-Cook公司），自距食管齒狀線以上1～2 cm處自上而下依次采用密集結(jié)扎法對(duì)曲張靜脈套扎，每條曲張靜脈套扎3～4環(huán)，相鄰套扎點(diǎn)間距約為2～3 cm，觀察無(wú)出血后，再進(jìn)行下一點(diǎn)的套扎，保證各套扎點(diǎn)不在同一水平面上，避免多個(gè)被套扎的息肉樣曲張靜脈阻塞食管腔，引起吞咽困難。對(duì)曲張靜脈直徑過(guò)大（＞1 cm）或血管張力過(guò)高處不結(jié)扎。每例患者套扎6～11環(huán)。1 w后，復(fù)查，再進(jìn)行硬化劑治療，即使用德國(guó)ENDO-FLEX硬化劑注射針，將聚桂醇（陜西天宇制藥有限公司）注射于靜脈內(nèi)和靜脈旁黏膜內(nèi)，每次注射4～6點(diǎn)，每點(diǎn)注射4～10 ml，總量不超過(guò) 40 ml。以后每 1～2 w行 1 次套扎和1次硬化劑治療，直至靜脈曲張消失或基本消失。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]將療效分為：顯效：治療24 h內(nèi)出血停止，生命體征平穩(wěn)，內(nèi)鏡下檢查無(wú)食管靜脈曲張，胃底曲張靜脈由團(tuán)狀變?yōu)闂l索狀并縮小50%以上；有效：治療48 h內(nèi)出血停止，呼吸、脈搏、血壓等生命體征輕微波動(dòng)，食管靜脈曲張程度減輕，胃底曲張靜脈團(tuán)縮小，但未縮小至50%；無(wú)效：治療48 h后出血未停止，病情無(wú)明顯改善或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 血清GAS和GLC檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)，使用南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HBS-1096A酶標(biāo)儀及上海研域生物科技有限公司和上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒。

1.5 門(mén)靜脈指標(biāo)檢測(cè) 使用KAI-X10四維彩色多普勒超聲診斷儀（武漢凱進(jìn)醫(yī)療技術(shù)有限公司），探頭頻率為3.5～5.0 MHz，取樣容積為2～6 mm。采用腹部血流模式測(cè)定門(mén)靜脈壓（portal venous pressure，PVP）、門(mén)靜脈 內(nèi) 徑 （portal vein diameter，PVD）、門(mén)靜脈血流速度（portal vein velocity，PVV）和門(mén)靜脈血流量（portal vein blood flow，PVF）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療2 w內(nèi)，研究組死亡 3例（7.5%），對(duì)照組死亡 10例（25.0%）；研究組止血總有效率顯著高于對(duì)照組（x2=4.501，P=0.034，表1）。

表1 兩組療效（%）比較

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 在治療后，研究組患者CVP、PVP、PVD和PVF等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清GAS和GLC水平比較 治療后，研究組患者血清GAS和GLC水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組治療后再出血率比較 隨訪12個(gè)月，研究組有2例（5.4%），而對(duì)照組有8例（26.7%，x2=4.114，P=0.043）發(fā)生再出血，其中1例（2.7%）因肝功能衰竭而死亡。

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) PVP（mmHg） PVD（mm） PVV（cms） PVF（ml min）對(duì)照組 治療前 40 29.6±2.3 14.2±0.7 21.4±4.8 872.4±193.6治療后 37 25.3±2.0 13.8±0.5 20.6±4.2 742.6±162.8對(duì)照組 治療前 40 29.4±2.3 14.4±0.6 21.4±4.8 871.9±193.4治療后 30 22.5±1.6① 11.7±0.4① 19.2±3.7 546.2±131.6①

表3 兩組血清GAS和GLC水平（±s）比較

表3 兩組血清GAS和GLC水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) GAS（ng/L） GLC（ngL）對(duì)照組 治療前 40 132.6±18.4 75.4±10.2治療后 37 95.8±14.7 59.6±8.9對(duì)照組 治療前 40 133.4±18.6 75.2±10.3治療后 30 72.5±10.4① 52.4±7.8①

3 討論

肝硬化為臨床常見(jiàn)的一種肝臟疾病，由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用，導(dǎo)致彌漫性肝損害，經(jīng)肝纖維化過(guò)程進(jìn)展至肝硬化，晚期常表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、脾功能亢進(jìn)癥、腹水和癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。EGVB作為肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，具有極高的病死率，而降低患者病死率的關(guān)鍵措施是要及時(shí)、有效地降低門(mén)靜脈壓力，避免由于薄且缺乏彈性的食管和胃左靜脈的靜脈壁受到壓力及血流的影響而導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血[11]。過(guò)去，臨床多采用三腔二囊管壓迫、經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）、藥物治療和外科手術(shù)治療肝硬化并發(fā)EGVB患者[12]。但由于三腔二囊管壓迫放氣后再出血率極高，且壓迫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致局部組織壞死、穿孔等并發(fā)癥，故僅可作為救治出血的緊急措施。TIPS術(shù)治療肝硬化并發(fā)EGVB患者，雖然止血效果明顯，但術(shù)中因肝臟穿刺而存在術(shù)中出血等問(wèn)題，而肝硬化患者普遍存在凝血功能差，更增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物是治療EGVB的首選藥物，但其不能長(zhǎng)期用于預(yù)防患者再出血，治療效果也待提高[13-15]。奧美拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑，可在酸性條件下聚集，與胃黏膜壁細(xì)胞的質(zhì)子泵產(chǎn)生特異性作用，從而有效抑制胃酸分泌，且對(duì)胃黏膜有一定的保護(hù)作用，能減輕患者再出血情況的發(fā)生[16]。但由于其抑制胃酸分泌的能力有限，故本研究在對(duì)照組給予安置三腔二囊管，給予靜脈應(yīng)用奧美拉唑和奧曲肽等聯(lián)合治療肝硬化并發(fā)EGVB患者。

本研究結(jié)果提示，采取內(nèi)鏡下EVLS治療肝硬化并發(fā)EGVB患者的臨床療效優(yōu)于常規(guī)內(nèi)科藥物治療，能夠有效地降低門(mén)靜脈壓等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可能由于內(nèi)鏡下EVLS避免了大劑量硬化劑注射造成食管狹窄及重復(fù)套扎造成的食管靜脈曲張復(fù)發(fā)等情況。多項(xiàng)研究[17，18]結(jié)果也顯示經(jīng)內(nèi)鏡下EVLS治療肝硬化并發(fā)EGVB患者安全、有效。EGVB患者常表現(xiàn)為血清GLC和GAS等血清胃腸激素顯著高于正常人[19]，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者血清GLC和GAS水平均較治療前顯著降低，但治療后，研究組患者血清GLC和GAS水平更顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明EVLS治療較僅應(yīng)用藥物治療能夠更有效地調(diào)節(jié)血清GLC和GAS等血清胃腸激素水平，提高了治療效果。術(shù)后隨訪12個(gè)月，經(jīng)內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合硬化劑注射治療的肝硬化并發(fā)EGVB患者再出血率為5.0%，與汪佩文等[20]研究顯示的在隨訪6個(gè)月時(shí)，食管胃底靜脈曲張患者再出血率為5.9%相似。經(jīng)內(nèi)科藥物治療的肝硬化并發(fā)EGVB患者再出血率為20.0%，顯著高于經(jīng)EVLS治療者，說(shuō)明EVLS能夠有效降低食管胃底靜脈曲張破裂再出血的風(fēng)險(xiǎn)，是治療肝硬化并發(fā)EGVB患者的有效方案。本研究?jī)山M不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能由于三腔二囊管及奧曲肽的應(yīng)用能夠減少PVF，降低PVP，奧咪拉唑可增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循環(huán)。采取EVLS術(shù)較藥物治療肝硬化并發(fā)EGVB患者具有更顯著的優(yōu)勢(shì)，能夠有效降低曲張靜脈復(fù)發(fā)率，且不會(huì)增加太多的不良反應(yīng)，臨床上可進(jìn)一步研究證實(shí)其療效。

本研究為單中心研究，樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和觀察。雖然本研究發(fā)現(xiàn)采取EVLS治療肝硬化并發(fā)EGVB患者有較好的療效，但臨床仍需將藥物與內(nèi)鏡下操作聯(lián)合應(yīng)用，在內(nèi)科治療使出血患者病情穩(wěn)定后，才能進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，且治療的時(shí)機(jī)、病情條件、治療的頻次和適應(yīng)證、療效考核指標(biāo)和隨訪措施的實(shí)施與患者的管理等，均需要進(jìn)一步科學(xué)地研究和總結(jié)。

綜上所述，采取EVLS治療肝硬化并發(fā)EGVB患者的療效優(yōu)于內(nèi)科藥物治療，其能夠有效降低患者再出血率，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，需要臨床醫(yī)生熟悉操作規(guī)程和操作要點(diǎn)，給予合適的治療方法的選擇和實(shí)施，才能使患者最大獲益。