奧曲肽輔助特利加壓素治療失代償期肝硬化并發(fā)肝腎綜合征患者療效分析*

王月圓，王 燕，張丹丹

肝硬化是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病之一，主要是由于酒精、病毒感染和其他因素長期作用引起的慢性肝臟疾病。在肝硬化失代償期或嚴(yán)重肝炎時可出現(xiàn)大量腹水和凝血因子缺乏[2]。

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝病腹腔大量積液時并發(fā)的功能性急性腎衰竭，呈進行性發(fā)展，而往往未見腎臟組織器質(zhì)性損害[2]。然而，HRS的發(fā)病機制尚未明確，且臨床研究顯示其病死率極高，故探索針對HRS的有效治療方法十分重要[3]。目前，臨床常采用特利加壓素治療失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者，有人觀察到應(yīng)用特利加壓素治療能改善凝血功能，但其治療效果存在個體差異，且可能出現(xiàn)心臟毒副作用[4]。奧曲肽作為一類人工合成的生長抑素，也能減輕門靜脈壓力。我們聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽輔助特利加壓素治療失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者，取得了一定的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料 2016年6月～2017年6月我院消化科收治的失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者66例，男性49例，女性17例；年齡為45～61歲，平均年齡為（53.6±8.2）歲。符合各相關(guān)疾病診治指南和HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]，其中乙型肝炎肝硬化45例，酒精性肝硬化19例，原發(fā)性膽汁性肝硬化2例；Child-Pugh B級36例，C級30例。納入患者病情穩(wěn)定，無嘔血、黑便，神志清楚，理解和閱讀能力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生命體征不平穩(wěn)者；②入選前4 d服用過抗生素或腎毒性藥物者；③并發(fā)腎臟實質(zhì)性疾病者；④并發(fā)心、肺嚴(yán)重疾病者；⑤有精神疾病史者。將患者分成兩組，兩組患者性別、年齡、肝硬化病因和肝功能狀態(tài)等一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者飲食調(diào)整、護肝、利尿和病因治療等常規(guī)治療。在對照組，給予特利加壓素（輝瑞制藥公司，國藥準(zhǔn)字：H20103253）1 mg，溶于0.9% 氯化鈉注射液45 ml中，以4 ml·h-1的速度持續(xù)微量輸液泵泵入，2次/d，治療1 w；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用奧曲肽注射液0.1 mg皮下注射，0.1mg·12 h-1，治療 1 w。根據(jù)病情，調(diào)整藥物用量[7，8]。

1.3 檢測與檢查 使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（長春匯力生物技術(shù)公司）；使用美國貝克曼公司提供的彩色多普勒超聲診斷儀測量門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾厚度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。 計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組體質(zhì)量、腹圍和24 h尿量比較 治療前，兩組體質(zhì)量、腹圍和24 h尿量無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組尿量均顯著增加，體質(zhì)量減輕，腹圍縮小，且觀察組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組治療前后體質(zhì)量、腹圍和24 h尿量（±s）變化的比較

表1 兩組治療前后體質(zhì)量、腹圍和24 h尿量（±s）變化的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) 體質(zhì)量（kg） 腹圍（cm） 尿量（ml/24 h）觀察組 治療前 33 61.3±5.3 98.7±7.4 273.6±119.6治療后 33 52.6±4.7① 89.6±6.5① 1213.6±489.4①對照組 治療前 33 59.4±5.4 97.5±7.9 275.6±130.1治療后 33 57.3±4.8 95.5±7.8 747.5±310.9

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，觀察組血清膽紅素水平顯著低于，而血清白蛋白水平顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） Alb（g/L） INR觀察組 治療前 33 28.6±7.3 27.9±3.6 1.3±0.4治療后 33 14.6±16.5① 34.5±3.4① 1.2±0.2對照組 治療前 33 27.5±8.7 28.1±3.5 1.3±0.4治療后 33 20.5±19.4 29.5±3.1 1.2±0.3

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血BUN、Cr和 Na+無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，觀察組血BUN顯著低于，而血Na+顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

脾厚度（mm）觀察組 治療前 33 15.2±1.4 10.6±1.3 4.3±1.3治療后 33 14.9±1.2 10.1±1.1 4.3±0.8對照組 治療前 33 15.7±1.5 10.5±1.5 4.3±1.5治療后 33 14.6±1.1 9.5±1.4 4.0±1.0例數(shù) 門靜脈內(nèi)徑（mm）脾靜脈內(nèi)徑（mm）

2.4 兩組門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑和脾厚度比較 治療前后，兩組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾厚度無顯著變化（P＞0.05，表4）。

表4 兩組門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑（±s）比較

表4 兩組門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑（±s）比較

Na+（mmol/L）觀察組 治療前 33 21.9±4.7 170.2±27.3 125.5±6.6治療后 33 11.6±2.3① 144.6±16.5 133.4±5.3①對照組 治療前 33 21.1±4.5 167.5±28.1 125.3±6.2治療后 33 15.4±4.3 150.5±25.4 127.4±4.7例數(shù) BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）

3 討論

HRS是在嚴(yán)重肝病晚期并發(fā)的以腎臟損害為主要改變，并伴有血管活性系統(tǒng)和動脈循環(huán)系統(tǒng)改變的臨床綜合征，以少尿或無尿、稀釋性低血鈉和高肌酐血癥為主要臨床表現(xiàn)[9]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)其病理改變主要是由于肝硬化患者門靜脈高壓和內(nèi)臟血管收縮等因素，導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，從而引起腹腔積液，即腹水的形成[10]。肝硬化患者肝臟滅活功能下降，導(dǎo)致一氧化氮（NO）、血管活性肽等舒血管物質(zhì)增加，改變了外周血液循環(huán)阻力，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腎臟血管流量下降，影響患者腎功能[11]。另一方面，失代償期肝硬化對腎臟血管形成壓迫，減少了腎血流量及腎小球率過濾，進一步影響腎功能[12]。在肝硬化早期，凝血因子和抗凝血酶、因子Ⅺ和蛋白S、蛋白C均出現(xiàn)降低，但兩者能夠保持平衡，未出現(xiàn)出血或者血栓。但在并發(fā)HRS時，腎功能出現(xiàn)損害或感染，這種平衡被打破，蛋白C、促凝因子和組織因子抑制物降低，凝血功能出現(xiàn)異常，常并發(fā)出血等并發(fā)癥。因此，對于失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者，主要是采用針對其腎內(nèi)血管收縮的治療[13]。

在本研究中，在治療后，兩組患者血膽紅素水平均降低，而血清白蛋白水平升高，且觀察組改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。其機制可能在于奧曲肽作為人工合成的類生長抑素，可通過抑制胰高血糖素的釋放，以減輕進餐后門靜脈壓力的升高，可以直接作用于血管平滑肌，同時降低肝臟內(nèi)血管阻力，以減輕肝細胞的損傷[14]。此外，奧曲肽中的活性成分還能夠增強內(nèi)皮素（ET）-1的縮血管作用，從而改善患者的肝臟功能[15]。由于肝臟作為除組織因子外的各種凝血因子（CF）和纖維蛋白原的合成部位，在肝臟病變或肝細胞受到損傷后，患者的凝血功能可有不同程度的降低[16]，且纖維蛋白原溶解亢進，故凝血功能指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常。臨床上普遍認(rèn)為在并發(fā)HRS病變過程中，PT延長，INR升高。INR作為反映凝血功能的重要指標(biāo)，常常用于對肝功能的評估。本研究結(jié)果提示所用治療方案對凝血功能有一定的改善作用。奧曲肽因受到體內(nèi)生長抑素受體數(shù)目的限制或者出現(xiàn)受體脫敏、機體代償?shù)仍?，其臨床作用往往因應(yīng)用時間的延長而受限[17]。

特利加壓素是一種通過人工合成的類血管加壓素，其含有的三甘氨酸基在被酶裂解后，可選擇性地收縮內(nèi)臟毛細血管，進而有效地減少血管緊張素II的合成和釋放，有效地阻斷RASS系統(tǒng)的激活，改善腎臟組織的血流灌注量，同時改變腎臟血管的收縮[18]；另一方面，特利加壓素可直接收縮內(nèi)臟血管，減輕舒血管因子的舒血管作用，能改善腎臟灌注[19]。有學(xué)者認(rèn)為特利加壓素可使生長抑素治療無效的肝硬化患者獲益，但是其轉(zhuǎn)化為活性加壓素需要較長的時間，且臨床上因其具有冠脈收縮和誘發(fā)心絞痛等毒副作用，限制了其在臨床上廣泛應(yīng)用[20]。在本研究中，我們采用奧曲肽輔助特利加壓素治療失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者血BUN水平降低，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。HRS患者常出現(xiàn)高容性或等容性低血鈉，特利加壓素對RASS系統(tǒng)的抑制作用，可減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生和釋放，調(diào)節(jié)抗利尿素的分泌，使機體水的排泄增多，以改善患者高容性低血鈉癥[21，22]。故本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清Na+水平較對照組患者顯著升高。

腹圍、尿量和內(nèi)臟血管內(nèi)徑的變化是反映腹水改善情況和循環(huán)改善情況的重要指標(biāo)。在本研究中，采取奧曲肽輔助特利加壓素治療失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者后，觀察發(fā)現(xiàn)兩組患者腹圍、體質(zhì)量縮小或減輕，24 h尿量明顯上升，且觀察組較對照組明顯獲益，而進一步檢測患者肝腎功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療后患者肝腎功能較前有所改善，其機制可能與前述機制有關(guān)。有推測奧曲肽聯(lián)合特利加壓素可減低門靜脈高壓和減輕內(nèi)臟血管收縮，使脾臟血流壓力減輕，脾臟厚度縮小，同時通過對RASS系統(tǒng)的作用，抑制腎素的釋放，增加血管緊張素Ⅱ的分泌，從而增加腎小球濾過率，使尿量增多，故可直接減少腹水的產(chǎn)生，從而阻斷肝腎綜合征的惡性循環(huán)[23-25]。

綜上所述，采用奧曲肽輔助特利加壓素治療能顯著改善失代償期肝硬化并發(fā)HRS患者的腎功能，消退腹水，增加尿量，對改善肝腎功能有幫助。但本研究納入患者病因混雜，肝功能分級不均一。由于這類患者病情復(fù)雜，難以做好各種配比，尤其是在治療方法、基礎(chǔ)治療和檢測手段方面都可能出現(xiàn)偏倚，是對治療效果的觀察容易受各種因素的影響。HRS患者預(yù)后差，短期治療很難從根本上改善肝功能狀態(tài)，最根本的治療往往還是需要肝移植才能解決問題。