伏立康唑治療肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者療效初步研究

宋海燕，陳 曦，張駿飛，方雪晴，董 靜，陳照林，潘勁勁，劉 波，陳從新

近年來(lái)，肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，念珠菌為常見(jiàn)的感染菌株，其次為曲霉菌，侵襲性曲霉菌病也更多地發(fā)生在重癥或免疫力低下的患者。真菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致病情惡化的根本原因。本研究分析總結(jié)了我科收治的肝衰竭并發(fā)PFI患者的病歷資料，探討了應(yīng)用抗真菌藥物治療的療效和肝損害發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年 2月～2018年8月我科住院的肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者26例，男20例，女6例；年齡33歲～72歲，平均年齡為（52.9±9.8）歲。按照2013年 3月中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的肝衰竭診治指南的標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]，其中亞急性肝衰竭1例、慢加急性/亞急性肝衰竭9例和慢性肝衰竭16例；病因?yàn)橐倚透窝撞《靖腥?4例和乙型肝炎病毒重疊戊型肝炎病毒感染2例。肺部真菌感染的診斷符合以下條件：CT檢查出現(xiàn)新的或進(jìn)展性的肺部浸潤(rùn)影，加上下列3個(gè)臨床癥候中的兩個(gè)或以上：①發(fā)熱超過(guò)38℃；②G和/或GM試驗(yàn)大于正常值；③呼吸道分泌物涂片找到真菌菌絲或培養(yǎng)出真菌。

1.2 治療方法 對(duì)肝衰竭患者，采取內(nèi)科綜合治療方案，包括常規(guī)護(hù)肝、預(yù)防感染、退黃、促肝細(xì)胞再生等治療，部分患者接受血漿置換治療；給予亞急性、慢加急性/亞急性肝衰竭患者氫化可的松琥珀酸鈉100 mg加入生理鹽水100 ml中 靜脈滴注，1次/d，黃疸消退后逐漸減量；給予乙型肝炎患者恩替卡韋（安徽貝克生物有限公司）抗病毒治療；給予部分患者伏立康唑（晉城海斯制藥有限公司）12 mg·kg-1分2次加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，自第 2 d起，給予4 mg.·kg-1分2次靜脈滴注；給予部分患者伊曲康唑（四川仁安藥業(yè)有限公司）0.4口服，自第2 d起，給予0.2口服，1次/d。隨訪至治療12 w。

1.3 觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平（試劑購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司）；使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群；常規(guī)檢測(cè)肝腎功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用x2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算累計(jì)生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 在14例接受伏立康唑治療患者中，男性11例（78.6%），平均年齡為（52.9±9.8）歲，接受腹腔穿刺放腹水治療者8例（57.1%），行人工肝治療者4例（28.6%），同時(shí)接受以上兩種治療者2例（14.2%）；在12例接受伊曲康唑治療患者中，男性 10例（83.3%），平均年齡為（52.8±10.1）歲，接受腹腔穿刺放腹水治療者8例（66.6%），行人工肝治療者2例（16.6%）。所有患者均有不同程度的發(fā)熱，肺部CT檢查提示肺部有滲出性病變，GM試驗(yàn)大于正常值上限，其中16例（61.5%）有咳嗽咳痰，6例（23.0%）痰培養(yǎng)提示曲霉菌陽(yáng)性，藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)耐藥，另有4例（15.3%）訴輕度胸悶不適。發(fā)生真菌感染的時(shí)間為入院后第11～64 d，平均為（27.2±15.9）d，其中慢加急性/亞急性肝衰竭患者發(fā)生真菌感染的時(shí)間顯著早于慢性肝衰竭患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間性別、年齡、病因、腹腔穿刺、行人工肝治療例次和真菌感染時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子和肝腎功能指標(biāo)比較 伏立康唑治療患者血清細(xì)胞因子水平顯著低于伊曲康唑治療患者（P＜0.05，表1）；伏立康唑治療患者黃疸消退更快，但腎功能一度有損傷表現(xiàn)（表2）。

表1 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群（%）和血清細(xì)胞因子（pg/ml，±s）比較

表1 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群（%）和血清細(xì)胞因子（pg/ml，±s）比較

與伊曲康唑治療組比，①P＜0.05

例數(shù) CD4+細(xì)胞 CD8+細(xì)胞 CD3+細(xì)胞 IL-6 TNF-α伏立康唑 治療前 14 31.2±7.1 21.1±5.2 58.2±7.8 21.6±6.1 22.7±7.2治療 4 w 8 33.4±7.6 20.3±4.7 59.3±6.3 11.5±6.7① 11.6±5.3①8 w 7 34.5±7.8 20.1±5.4 60.2±7.3 11.6±6.8 11.8±5.6①12 w 6 36.3±8.5 19.3±4.9 61.5±8.0 12.0±6.1① 10.6±6.4①伊曲康唑 治療前 12 32.2±6.3 22.3±4.9 57.2±8.6 22.4±6.5 21.5±6.2治療 4 w 6 33.2±8.2 21.7±4.4 58.4±8.1 18.5±6.8 17.4±5.7 8 w 4 33.9±8.1 21.3±4.7 59.8±7.6 12.0±6.0 16.9±6.3 12 w 3 34.6±7.9 20.5±5.6 60.4±7.9 15.7±6.9 14.7±6.8

2.3 抗真菌治療療效情況 兩組患者接受抗真菌治療后，體溫均逐漸下降至正常，呼吸道癥狀減輕，外周血白細(xì)胞數(shù)下降（資料未列出）。在14例伏立康唑治療患者中，10例（71.4%）肺部影像學(xué)檢查表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)（圖1）；在12例伊曲康唑治療患者中，5例（41.6%）影像學(xué)檢查顯示肺部病變明顯吸收好轉(zhuǎn)。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸情況 在治療12 w時(shí)，6例（42.9%）伏立康唑治療患者生存，顯著高于伊曲康唑治療組的3例（25.0%，P＜0.05，圖2）。伏立康唑治療組死于上消化道出血2例（14.2%）、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎4例（28.5%）和肺部感染2例（14.2%）；伊曲康唑治療組死于上消化道出血2例（16.6%），自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 2例（16.6%），肺部感染者 5例（41.6%）。

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

與伊曲康唑治療組比，①P＜0.05

例數(shù)TBIL（μmol/L）INRAlb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）伏立康唑 治療前 14 258.6±181.3 1.9±0.7 30.6±3.7 10.7±6.7 115.1±71.8治療 4 w 8 96.2±54.3① 1.8±0.9 34.0±3.6 11.5±7.3 130.8±78.9 8 w 7 72.4±32.7① 1.7±0.9 35.0±2.8 10.1±6.8 128.4±75.2①12 w 6 68.4±30.1 1.5±0.9 35.0±3.7 10.4±7.5 115.0±70.1伊曲康唑 治療前 12 246.9±168.9 1.9±0.8 30.0±4.5 10.8±7.2 101.3±78.4治療 4 w 6 178.3±89.4 1.9±0.9 33.5±3.9 12.4±7.8 129.7±85.6 8 w 4 120.4±71.4 1.8±0.9 35.4±4.0 11.0±5.4 114.5±76.2 12 w 3 67.8±25.6 1.5±0.9 35.8±3.5 10.7±6.8 114.7±60.7

圖1 肝衰竭患者肺部CT表現(xiàn)

圖2 兩組累計(jì)生存率比較

2.5 不良反應(yīng)情況 伏立康唑組中2例（14.2%）出現(xiàn)皮膚干燥、瘙癢，1例（7.1%）出現(xiàn)頭暈加重，1例（7.1%）兩側(cè)腹壁皮膚麻木，4例（28.4%）口唇干燥、皸裂，2例（14.2%）表現(xiàn)為畏光和視物模糊；2例（16.7%）伊曲康唑治療患者出現(xiàn)疲勞、腹痛，3例（25%）出現(xiàn)便秘。未出現(xiàn)明顯的腎功能損害或加重病例。

3 討論

在各型肝衰竭患者接受治療過(guò)程中，由于長(zhǎng)期使用廣譜抗生素和皮質(zhì)激素、進(jìn)行腹腔置管、人工肝或血液凈化治療等侵入性操作，容易發(fā)生侵襲性真菌病[2-8]。本研究中，所有患者長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，24例患者接受過(guò)腹腔穿刺或人工肝等有創(chuàng)治療，10例患者使用糖皮質(zhì)激素治療。分析發(fā)現(xiàn)，亞急性、慢加急性/亞急性肝功能患者發(fā)生真菌感染的時(shí)間明顯早于慢性肝功能衰竭，提示病情發(fā)生的快慢程度也影響真菌感染的發(fā)生早晚。

研究表明[9、10]，肝衰竭患者真菌感染發(fā)生率約為2%～15%，主要感染部位是肺部，而合并真菌感染的肝衰竭患者預(yù)后差，尤其是發(fā)生曲霉菌感染，其病死率高達(dá)75%[11]。本組26例患者均為曲霉菌感染，在接受抗真菌治療后，伏立康唑治療組病死率為57.2%，顯著低于伊曲康唑治療組的75.0%。

研究顯示，乙型肝炎相關(guān)的慢加急性/亞急性肝功能衰竭患者血清IL-6水平隨著肝功能損害的加重而升高，而血清IL-4和IL-10水平與肝功能損害程度成反比。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，肺部真菌感染者血清IL-6水平升高，外周血CD8+T細(xì)胞百分比增高，表明其促炎機(jī)制增強(qiáng)，對(duì)肝衰竭的轉(zhuǎn)歸影響較大。本研究中的所有患者均在肝衰竭發(fā)生一段時(shí)間后并發(fā)真菌感染，在抗真菌治療前血清IL-6、TNF-α和CD8+T細(xì)胞明顯升高，可以認(rèn)為真菌感染為該類(lèi)患者的病情進(jìn)展和反復(fù)的主要原因，使用伏立康唑等治療后血清IL-6、TNF-α和CD8+T細(xì)胞水平明顯下降，而CD3+T細(xì)胞水平逐漸升高，過(guò)激的免疫損害得到有效的控制，同時(shí)肝功能也隨之逐漸好轉(zhuǎn)。經(jīng)伏立康唑治療后71%患者肺部病變吸收，相對(duì)于伊曲康唑，伏立康唑能更早、更快地控制感染，并降低了全身炎癥反應(yīng)程度，爭(zhēng)取了更多的救治時(shí)間，提高了危重癥患者的生存率。

伏立康唑作為一種新型廣譜三唑類(lèi)抗真菌藥，對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有效，與伊曲康唑相比，伏立康唑在肺內(nèi)的濃度更高，是治療危重患者肺部曲霉菌感染的一線用藥[13、14]?？拐婢幬锞哂懈味拘院湍I毒性，也可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙、視覺(jué)障礙、光敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[16～18]。研究表明[19]，患肺部真菌感染的高齡患者更易出現(xiàn)肝毒性，大約為29%，顯著高于普通成人的20%，與老年患者肝臟代謝酶功能降低有關(guān)[20]。本組患者平均年齡為（52.9±9.8）歲，在用藥過(guò)程中發(fā)生皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、眼和口腔并發(fā)癥較多，但均未發(fā)生肝腎功能的嚴(yán)重?fù)p害。伏立康唑和伊曲康唑治療并沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)或藥物性肝損害，但因本組病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，診斷依據(jù)也不是非常充分，需嚴(yán)格病因?qū)W研究，有條件時(shí)檢測(cè)伏立康唑血藥濃度，制定科學(xué)合理的治療劑量和療程。