刁文秀 沈磊
結(jié)直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位于惡性腫瘤第3位,死亡率位于惡性腫瘤第5位[1]。根據(jù)腺瘤-癌的序貫學(xué)說(shuō),大部分結(jié)直腸癌是由腺瘤演變而來(lái)[2]。因此,內(nèi)鏡下準(zhǔn)確判斷結(jié)直腸病灶病理性質(zhì)具有重要的臨床意義。隨著電子染色內(nèi)鏡放大技術(shù)的不斷發(fā)展,內(nèi)鏡對(duì)病灶黏膜微血管與微腺管的精準(zhǔn)觀察得以實(shí)現(xiàn),可有效判斷病灶浸潤(rùn)深度、預(yù)測(cè)病理性質(zhì),電子染色內(nèi)鏡逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。本研究通過應(yīng)用JNET分型[3]分析藍(lán)激光成像(blue laser imaging,BLI)結(jié)合放大內(nèi)鏡下觀察到的結(jié)直腸病變,旨在探討B(tài)LI結(jié)合JNET分型在判斷結(jié)直腸病灶病理性質(zhì)中的應(yīng)用價(jià)值。
本研究為前瞻性研究,2016年8月至2018年7月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心行BLI放大內(nèi)鏡(ME-BLI)檢查檢出的479名患者,本因腹痛(129例),腹瀉(120例),便秘(125例),血便(67例)以及其他癥狀(38例)等于本院行ME-BLI檢查。其中男性287例,女性192例,年齡40~76歲,平均年齡為(62.0±4.2)歲。將檢出的結(jié)直腸病灶共694處納為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)自愿參加本項(xiàng)研究,且簽署知情同意書;(2)進(jìn)一步行ME-BLI檢查;(3)病變均行病理檢查(內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有家族史的大腸腺瘤病患者;(2)有炎癥性腸病病史者;(3)進(jìn)展期結(jié)直腸癌;(4)腸道準(zhǔn)備不佳,影響內(nèi)鏡觀察者;(5)直徑大于5 cm的結(jié)直腸腫瘤,因?yàn)樵谶@種病變中很難實(shí)施準(zhǔn)確的BLI觀察;(6)圖像質(zhì)量差,影響判斷結(jié)果[4]。
本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),按照世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言進(jìn)行。研究中納入的患者均簽署知情同意書。
Fujifilm PROCESSOR VP-4450HD 圖像處理器(日本,富士公司),F(xiàn)ujifilm EG-L590ZW系列激光內(nèi)鏡(日本,富士公司),Olympus CV-260 圖像處理器(日本,奧林巴斯公司),OLYMPUS GIFQ260J腸鏡(日本,奧林巴斯公司),NM-4L-1注射針(日本,奧林巴斯公司),Olympus鉤型電刀(日本,奧林巴斯公司),IT刀(日本,奧林巴斯公司),F(xiàn)D-IU-1熱活檢鉗(日本,奧林巴斯公司),HX-600-135止血夾(日本,奧林巴斯公司),ERBE ICC-200高頻電切裝置(德國(guó),愛爾博公司),APC 300氬離子凝固器(德國(guó),愛爾博公司),透明帽(日本,奧林巴斯公司),MAJ-1990黑帽(日本,奧林巴斯公司),外科手術(shù)器械等。
患者于檢查前均按常規(guī)行腸道清潔準(zhǔn)備。所有病例的內(nèi)鏡檢查均由具備BLI豐富應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的2名內(nèi)鏡醫(yī)師完成。每一處病灶至少采取了6張最具有代表性的圖片,包括1張BLI白光模式(WL)下,1張BLI不伴有放大模式下,2張BLI高亮度(BLI-bright)模式下,2張BLI放大內(nèi)鏡高對(duì)比度(BLI-contrast)模式下。由完成操作的2名醫(yī)生按照J(rèn)NET分型通過觀察病灶黏膜的微血管與微腺管,診斷結(jié)直腸病灶的性質(zhì)及浸潤(rùn)深度。所有入選的病灶均行內(nèi)鏡下或外科手術(shù)完整切除,標(biāo)本均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了病理診斷。
采用BLI高對(duì)比度模式結(jié)合放大內(nèi)鏡對(duì)結(jié)直腸病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。JNET分型[3]:根據(jù)病灶黏膜的微血管及微腺管結(jié)構(gòu)分為4型:
1 型:微血管不可見,表面微結(jié)構(gòu)在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黑點(diǎn)或者白點(diǎn),與周圍正常黏膜微結(jié)構(gòu)內(nèi)鏡下表現(xiàn)一致,對(duì)應(yīng)的病理診斷最可能是增生性息肉(hyperplastic polyp,HP)及無(wú)蒂鋸齒狀息肉(sessile serrated polyp,SSP)(見圖1);2A 型:病灶黏膜微血管可見,形狀及分布規(guī)則,可呈網(wǎng)格狀、螺旋狀等;表面微結(jié)構(gòu)形狀規(guī)則,可呈管狀、分支狀、乳頭狀等;對(duì)應(yīng)的病理診斷最可能是低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intramucosal neoplasia,LGIN)(見圖2);2B 型:病灶黏膜微血管結(jié)構(gòu)形狀及分布不規(guī)則,表面微結(jié)構(gòu)不規(guī)則或模糊不清,對(duì)應(yīng)的病理診斷最可能是高級(jí)上皮內(nèi)瘤變(high-grade intramucosal neoplasia/Superfcial,HGIN)或黏膜下淺層浸潤(rùn)癌(submucosal invasive cancer,SM-s癌)(<1 000 mm)(見圖3);3型:病灶黏膜微血管呈泛血管區(qū)域或粗大血管中斷,表面微結(jié)構(gòu)呈無(wú)定形區(qū)域,對(duì)應(yīng)的病理診斷最可能是黏膜下深層浸潤(rùn)癌(deep submucosal invasive cancer,SM-d 癌)(≥1 000 mm)(見圖4)。
圖1 BLI下考慮診斷為JNET1型結(jié)腸病灶。1A:BLI白光模式下可見無(wú)蒂扁平息肉樣隆起,表面充血;1B:LCI模式下病灶黏膜更紅,周圍正常黏膜更白,病灶界限清楚;1C:BLI-bright模式下病灶與周圍正常黏膜界限明顯;1D:BLI-contrast放大模式下病灶微血管不可見,表面微結(jié)構(gòu)在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為白點(diǎn),與周圍正常黏膜微結(jié)構(gòu)內(nèi)鏡下表現(xiàn)一致;1E:內(nèi)鏡下ESD手術(shù)完整切除病灶;1F:病理結(jié)果(HE染色×100)提示SSP
圖2 BLI下考慮診斷為JNET2A型結(jié)腸病灶。2A:BLI白光模式下可見帶蒂息肉樣隆起,表面充血;2B:LCI模式下病灶黏膜更紅,周圍正常黏膜更白,病灶界限清楚;2C:BLI-bright模式下病灶呈棕色,與周圍正常黏膜界限明顯,可見管狀微結(jié)構(gòu);2D:BLI-contrast放大模式下病灶黏膜微血管可見,形狀及分布尚規(guī)則,呈螺旋狀;微腺管形狀規(guī)則,呈管狀;2E:內(nèi)鏡下ESD術(shù)切除的完整病灶;2F:病理結(jié)果(HE染色×100)提示管狀-絨毛管狀腺瘤伴低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變
采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以樣本量或率(%)表示。計(jì)算JNET分型中每種類型診斷結(jié)直腸病灶的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率。進(jìn)一步分析病灶形態(tài)學(xué)分類對(duì)ME-BLI內(nèi)鏡下JNET分型診斷結(jié)直腸病灶準(zhǔn)確性的影響。計(jì)數(shù)資料比較行Fisher精確檢驗(yàn)以及卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖3 BLI下考慮診斷為JNET2B型結(jié)腸病灶。3A:BLI白光模式下可見粗蒂,基底寬;3B:BLI-bright模式下病灶周圍正常黏膜界限明顯,可見微結(jié)構(gòu)形狀及分布不規(guī)則;3C:BLI-bright放大模式下病灶黏膜微血管形狀及分布尚不規(guī)則;表面微結(jié)構(gòu)不規(guī)則,部分模糊不清;3D:化學(xué)染色結(jié)合放大內(nèi)鏡觀察微腺管的變化,微腺管不規(guī)則;3E:內(nèi)鏡ESD術(shù)切下完整病灶;3F:病理結(jié)果(HE染色×100)提示:病變?yōu)殇忼X狀腺瘤伴局灶腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(M1)
本研究中,共納入694處病灶,根據(jù)巴黎分類,包括息肉樣病灶500例,平坦型病灶194處,其中344例患者(71.8%)有1處病灶,79例(16.5%)有2處病灶,32例(6.7%)有3處病灶,24名患者(5.0%)有4處或更多處病灶。為了統(tǒng)計(jì)分析的目的,所有病變都是獨(dú)立的觀察結(jié)果。在所有病變中,290處位于直腸,170處位于乙狀結(jié)腸,56處位于降結(jié)腸,48處位于橫結(jié)腸,103處位于升結(jié)腸,27處位于回盲區(qū)。243處病灶的直徑≤0.5 cm,104處病灶的直徑為0.5~1 cm,347處病灶的直徑>1.0 cm。
本研究中,共納入病灶694例。所有病灶BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果詳見表1。結(jié)合病理學(xué)診斷結(jié)果,在Type1型中,93.1%(27/29)病灶為HP/SSP,6.9%(2/29)病灶為L(zhǎng)GIN;在Type2A型中,0.9%(4/446)病灶為HP/SSP,86.1%(384/446)病灶為L(zhǎng)GIN,12.1%(54/446) 病 灶 為 HGIN,0.9%(4/446)病灶為SM-s;在Type2B型中,37.0%(70/189)病灶為L(zhǎng)GIN,42.3%(80/189)病灶為HGIN,8.5%(16/189)病灶為SM-s,12.2%(23/189)病灶為SM-d;在Type3型中,6.7%(2/30)病灶為SM-s,93.3%(28/30)病灶被診斷為SM-d。
息肉樣病灶BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果詳見表2。結(jié)合病理學(xué)診斷結(jié)果,在Type1型中,91.0%(10/11)病灶被診斷為HP/SSP,9.0%(1/11)病灶被診斷為L(zhǎng)GIN;在Type2A型中,0.9%(3/345)病灶被診斷為HP/SSP,85.8%(296/345)病灶被診斷為 LGIN,12.5%(43/345)病灶被診斷為HGIN,0.9%(3/345)病灶被診斷為SM-s;在Type2B型中,34.1%(43/126)病灶被診斷為L(zhǎng)GIN,46.8%(59/126)病灶被診斷為HGIN,7.1%(9/126)病灶被診斷為SM-s,12.7%(16/126)病灶被診斷為SM-d;在Type3型中,5.6%(1/18)病灶被診斷為SM-s,94.4%(17/18)病灶被診斷為SM-d。
圖4 BLI下考慮診斷為JNET3型結(jié)腸病灶。4A:BLI白光模式下可見粗蒂,基底寬息肉樣隆起;4B:LCI模式下病灶黏膜更紅,周圍正常黏膜更白,病灶界限清楚;4C:BLI-bright模式下病灶周圍正常黏膜界限明顯,部分病灶微結(jié)構(gòu)消失;4D:BLI-bright放大模式下部分病灶黏膜血管呈泛血管區(qū);表面微結(jié)構(gòu)模糊不清,呈無(wú)定型區(qū)域;4E:內(nèi)鏡ESD術(shù)完整切下病灶;4F、4G:病理結(jié)果(HE染色及免疫組化×100)提示:病變?yōu)椋ㄒ覡罱Y(jié)腸)中分化腺癌,腫瘤大小1 cm×0.8 cm×0.6 cm,浸潤(rùn)至黏膜下層(sm2),可見脈管內(nèi)有癌栓,腫瘤出芽分級(jí)為G3;4H、4I:外科手術(shù)病理結(jié)果(HE染色×100)提示:送檢(腸管)組織呈慢性炎伴肉芽組織形成,未見腫瘤,原腫塊已經(jīng)切除,腸系膜淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移,淋巴管內(nèi)可見癌栓
表1 694處病灶BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果(處)
表2 500處息肉樣病灶BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果(處)
表3 194處病灶平坦型BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果(處)
平坦型病灶BLI結(jié)合JNET分型內(nèi)鏡下診斷與病理診斷的結(jié)果詳見表3。結(jié)合病理學(xué)診斷結(jié)果,在Type1型中,94.4%(17/18)病灶被診斷為HP/SSP,5.6%(1/18)病灶被診斷為L(zhǎng)GIN;在Type2A型中,1%(1/101)病灶被診斷為HP/SSP,87.1%(88/101)病灶被診斷為L(zhǎng)GIN,10.9%(11/101)病灶被診斷為HGIN,1%(1/101)病灶被診斷為SM-s;在Type2B型中,42.9%(27/63)病灶被診斷為L(zhǎng)GIN,34.9%(22/63)病灶被診斷為HGIN,11.1%(7/63)病灶被診斷為SM-s,11.1%(7/63)病灶被診斷為SM-d;在Type3型中,8.3%(1/12)病灶被診斷為SM-s,91.7%(11/12)病灶被診斷為SM-d。
息肉樣病灶與平坦型病灶的JNET分型與相對(duì)應(yīng)的最可能的病理診斷結(jié)果可詳見表4。兩種形態(tài)學(xué)在JNET各分型中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)直腸病灶的形態(tài)學(xué)分類對(duì)JNET分型的準(zhǔn)確率沒有顯著性影響。
表4 息肉樣病灶與平坦型病灶的JNET分型與病理診斷的一致性
JNET各分型的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率等可詳見表5。在所有的分型中,靈敏度、特異度等均與NBI放大內(nèi)鏡(ME-NBI)下對(duì)JNET各分型相似[4],故BLI放大內(nèi)鏡結(jié)合JNET分型是判斷結(jié)直腸病灶浸潤(rùn)深度、判斷病理性質(zhì)的有效手段。
表5 JNET分型在息肉樣病灶及平坦型病灶的準(zhǔn)確性(%)
多數(shù)早期結(jié)直腸癌可以治愈,5年生存率可達(dá) 90%[5],而晚期則不足 10%[5]。通常認(rèn)為L(zhǎng)GIN、HGIN、SM-s可以內(nèi)鏡下切除,由于SM-d可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),多行外科手術(shù)治療[6],故早期內(nèi)鏡下判斷病灶的病理結(jié)果及浸潤(rùn)深度可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?。結(jié)直腸鏡檢查是診斷結(jié)直腸病灶性質(zhì)的主要方法,化學(xué)染色內(nèi)鏡的出現(xiàn)提高了結(jié)直腸病灶診斷的準(zhǔn)確性,但其操作復(fù)雜,并且不能排除化學(xué)染料可能帶來(lái)的副作用,因此以NBI為帶代表的電子染色內(nèi)鏡憑借其操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床。但內(nèi)鏡下結(jié)直腸腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜,比較常用的有Pit分型、Showa分型,Jikei分型、廣島分型等,每一種分型都有不同的觀察標(biāo)準(zhǔn),都有各自獨(dú)特的術(shù)語(yǔ)等,這無(wú)疑給內(nèi)鏡醫(yī)生帶來(lái)了極大的困擾。除此之外,仍有相關(guān)的問題亟待解決:(1)在不同的分型中,診斷SM-d的最可靠的觀察標(biāo)準(zhǔn)不同,使其無(wú)法做出最準(zhǔn)確的診斷;(2)無(wú)法確定在內(nèi)鏡下做出診斷時(shí),是否需要觀察微腺管的結(jié)構(gòu)(Jikei分型等只觀察微血管,但是廣島分型等卻同時(shí)觀察微腺管及微血管);(3)尚未確定形態(tài)學(xué)的變化是否會(huì)影響內(nèi)鏡下的診斷[3]。為解決存在的問題,日本消化內(nèi)鏡專家團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用NBI于2014年推出了可通用的結(jié)直腸腫瘤內(nèi)鏡下分型—JNET分型。JNET分型以病灶處黏膜微血管及微腺管的結(jié)構(gòu)作為分型標(biāo)準(zhǔn),包括JNET1、2A、2B、3四種分型。近年來(lái)新型的窄帶光內(nèi)鏡BLI應(yīng)運(yùn)而生,BLI采用2種不同的激光作為光源,其中短波長(zhǎng)的窄帶激光(410±10)nm能夠獲取病灶黏膜深層微血管的信息,進(jìn)行窄帶光的觀察。而另一長(zhǎng)波長(zhǎng)的激光(450±10)nm則能通過熒光刺激產(chǎn)生白光圖像,從而進(jìn)行白光觀察。
在本研究中,Type1、Type3診斷為HP/SSP、SM-d的準(zhǔn)確率(99.1%,96.4%)很高,提示在這兩種病灶中,用JNET分型即可對(duì)HP/SSP、SM-d做出準(zhǔn)確診斷。有研究[4]認(rèn)為JNET分型Type2A診斷與LGN有較高一致性,但在本研究中,Type2A的靈敏度(84.2%)、特異度(73.9%)、準(zhǔn)確率(80.7%)較之前研究[3-4]低,可能的原因是本研究納入的樣本量較少,且有的病灶的微腺管與微血管的形態(tài)變化不規(guī)則,介于Type2A與Type2B之間,無(wú)法做出準(zhǔn)確判斷。在本研究中,Type2B靈敏度(61.5%)、特異度(82.7%)、準(zhǔn)確率(78.0%)較低,與之前的研究[3]一致,可能是因?yàn)門ype2B型病灶對(duì)應(yīng)的病理診斷可包括LGIN、HGIN、SM-s、SM-d,且內(nèi)鏡下病灶微血管與微腺管的形態(tài)變化多樣,增加了內(nèi)鏡下的診斷難度,面對(duì)Type2B內(nèi)鏡下診斷的困難,相關(guān)研究提出[3-4,8]在考慮診斷此型時(shí),為進(jìn)一步明確診斷,可加用色素染色內(nèi)鏡放大觀察病灶黏膜處腺管的結(jié)構(gòu),因?yàn)樯厝旧珒?nèi)觀察SM-d時(shí)更靈敏且更準(zhǔn)確,可以區(qū)分SM-s和SM-d。在Type3型中,對(duì)特異度的要求高于靈敏度,這可以指導(dǎo)內(nèi)鏡醫(yī)生避免選擇不必要的外科手術(shù)治療,在本研究中,特異度要高,故JNET分型是診斷Type3的有效工具。
不同病灶根據(jù)其病理結(jié)果特點(diǎn)需要選擇不同的治療方案,LGIN可以內(nèi)鏡下整塊切除或片狀切除,但HGIN和SM-s病灶最好內(nèi)鏡下整塊切除,且完整切除后送病理檢查的結(jié)果可以明確病灶切除是否完整以及是否需要追加外科手術(shù),故治療之前內(nèi)鏡下對(duì)病灶的診斷及浸潤(rùn)深度的判斷極為重要。在本研究中,JNET分型是準(zhǔn)確判斷HP/SSP、LGIN、SM-d的有效工具,指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案。而對(duì)于內(nèi)鏡下考慮診斷Type2B分型的病灶,有研究認(rèn)為80%的病灶可以以內(nèi)鏡下完整切除為第一選擇[9]。通常認(rèn)為JNET1型病灶可以選擇隨訪,但有研究認(rèn)為SSP是結(jié)直腸腫瘤的癌前病變,與HP相比具有較高的癌變率,與右半結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān),目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)其治療的規(guī)范化指導(dǎo),國(guó)外一般認(rèn)為應(yīng)完整地切除,故對(duì)于內(nèi)鏡下診斷為JNET1型,病理活檢提示SSP的病灶,建議行內(nèi)鏡下完整切除[10-11]。
在本研究中,BLI對(duì)病灶的診斷準(zhǔn)確率與NBI結(jié)合JNET分型對(duì)結(jié)直腸腫瘤的診斷準(zhǔn)確率[4,6]無(wú)明顯差異,故BLI結(jié)合JNET分型是診斷結(jié)直腸腫瘤的有效工具。尤其BLI-bright模式和BLI-contrast模式,前者在保留了高對(duì)比度的前提下,在觀察遠(yuǎn)處的病灶時(shí)可以提供更明亮的視野,后者可觀察病灶微血管的詳細(xì)特點(diǎn),二者均有助于提高診斷準(zhǔn)確率。Iwatate等[3]認(rèn)為,在便用JNET分型判斷結(jié)直腸病灶時(shí),作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),微血管的必要性可達(dá)90%,高于微腺管的必要性,后者大約為60%,而相較于NBI,BLI觀察微血管更加清楚[6],故可能進(jìn)一步提高結(jié)直腸腫瘤的診斷率,有待于更進(jìn)一步的研究。
通常認(rèn)為不同形態(tài)學(xué)的結(jié)直腸腫瘤具有不同的病理學(xué)及分子生物學(xué)特點(diǎn),而在本研究中,息肉樣病灶與平坦型病灶的內(nèi)鏡下表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),所以形態(tài)學(xué)的差異并不是影響JNET分型在結(jié)直腸病灶中應(yīng)用的因素,這與之前的研究一致[3,6]。
從上述研究可以看出M-BLI憑借其獨(dú)特的窄帶激光結(jié)合白光光源系統(tǒng),JNET分型中Type1、Type2A、Type3分別與HP/SSP、LGIN、SM-d有較好的一致性,可以指導(dǎo)內(nèi)鏡醫(yī)生選擇合適的治療方式,但是在判斷Type2B病灶時(shí),仍需要結(jié)合色素染色內(nèi)鏡放大觀察微腺管變化。本研究仍存在不足,研究對(duì)象均是之前采取的圖像,所有的圖像均由一名內(nèi)鏡醫(yī)生采集,數(shù)據(jù)來(lái)自于單一中心,研究的樣本量相對(duì)較小,且缺乏隨訪觀察等,因此研究結(jié)果還需今后多中心大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。