真菌耐藥監(jiān)測(cè)十年發(fā)展

文/本刊記者 張曉利

國(guó)家政策的支撐、意識(shí)的增強(qiáng)、重視程度的提高等，我國(guó)真菌耐藥監(jiān)測(cè)能力提升指日可待。

“在醫(yī)院，真菌感染、耐藥性等詞匯一點(diǎn)都不陌生，但篩查真菌、辨別菌株類(lèi)型，為診斷治療提供保障，卻不是醫(yī)院檢驗(yàn)科都可以做到的?！辈稍L中，不少醫(yī)務(wù)工作者如是反映。

據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科主任徐英春教授介紹，在我國(guó)，抗真菌治療更多的是經(jīng)驗(yàn)性治療。既往真菌流行性病學(xué)及耐藥的數(shù)據(jù)大多來(lái)自于歐美，國(guó)內(nèi)的真菌流行病學(xué)及耐藥數(shù)據(jù)多為單中心、小樣本，不足以客觀反映我國(guó)真菌耐藥的現(xiàn)狀，臨床參考價(jià)值有限。

基于此，在2009年8月，徐英春牽頭組建了中國(guó)侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)，是我國(guó)首個(gè)科研型、主動(dòng)型的真菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，標(biāo)志著真正代表中國(guó)真菌耐藥監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)科研項(xiàng)目啟航。

時(shí)至今日，CHIF-NET監(jiān)測(cè)網(wǎng)組建已十年。那么，現(xiàn)在，國(guó)家、醫(yī)院對(duì)真菌耐藥監(jiān)測(cè)重視程度如何呢？醫(yī)院正面臨著什么樣的真菌環(huán)境呢？在首個(gè)科研型、主動(dòng)型的真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)成立10年之際，特回顧、梳理這一領(lǐng)域的進(jìn)展。

2009年啟航的初心

作為國(guó)內(nèi)最有聲望醫(yī)院的檢驗(yàn)科主任，早在10年前，徐英春就意識(shí)到，我國(guó)真菌流行性病學(xué)研究以及耐藥數(shù)據(jù)的缺失。他呼吁，我國(guó)急需一個(gè)國(guó)內(nèi)多中心參與，相對(duì)完善、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼婢O(jiān)測(cè)系統(tǒng)。于是，2009年8月CHIF-NET項(xiàng)目應(yīng)運(yùn)而生。

“剛開(kāi)始時(shí)，僅有12家教學(xué)醫(yī)院，主要做真菌的耐藥性流行病學(xué)監(jiān)測(cè)?！必?fù)責(zé)CHIF-NET北京分中心的王瑤告訴《中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)》，隨后，為了進(jìn)一步擴(kuò)大CHIF-NET覆蓋面，推動(dòng)三級(jí)醫(yī)院真菌實(shí)驗(yàn)室建立，提升監(jiān)測(cè)技術(shù)水平，為臨床侵襲性真菌病診治共識(shí)及指南建立提供支持，CHIF-NET自2016年建立起北中國(guó)地區(qū)監(jiān)測(cè)子網(wǎng)。其中，在北京、天津、河北、黑龍江、吉林、遼寧、內(nèi)蒙古、山西、陜西，共建立了9個(gè)CHIF-NET分中心。

在CHIF-NET天津區(qū)域分中心子網(wǎng)天津分中心成立儀式上，從天津分中心負(fù)責(zé)人的演講中，足以看出當(dāng)時(shí)的目的和希冀。

具體是這樣表述的：“中國(guó)侵襲性真菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)在本市的啟動(dòng)，將促進(jìn)本市對(duì)抗感染領(lǐng)域熱點(diǎn)問(wèn)題的交流，不僅彌補(bǔ)了長(zhǎng)期以來(lái)侵襲性真菌感染患者的抗真菌治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，一旦初始治療失敗，便發(fā)生無(wú)藥可用的被動(dòng)局面；還將向臨床醫(yī)生展示真菌的流行病學(xué)趨勢(shì)與特性，為臨床抗真菌治療帶來(lái)權(quán)威性指導(dǎo)，并促進(jìn)區(qū)域化真菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的體系建設(shè)和對(duì)臨床侵襲性真菌病治療的探討，為中國(guó)侵襲性真菌病診治標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定基礎(chǔ)。同時(shí)，將進(jìn)一步提高臨床初始治療藥物選擇的成功幾率，達(dá)到為患者治療的最佳療效。”

2017年，鑒于真菌分離率不斷提高和曲霉菌檢出率不斷升高的狀況，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科主任韓艷秋與徐英春溝通后加入CHIF-NET真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)。當(dāng)年8月，內(nèi)蒙古分中心正式成立，設(shè)在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，由韓艷秋擔(dān)任分中心負(fù)責(zé)人。

“十年來(lái)，CHIF-NET真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)成立了9個(gè)分中心，哨點(diǎn)醫(yī)院由原來(lái)的20多家增至近230家，每年有近萬(wàn)例，建立了真菌菌種資源庫(kù)。”徐英春表示，每年由協(xié)和醫(yī)院牽頭，定期到各分中心組織現(xiàn)場(chǎng)專(zhuān)業(yè)技能培訓(xùn)，力爭(zhēng)形成全國(guó)多中心的真菌實(shí)驗(yàn)培訓(xùn)基地。

功夫不負(fù)有心人。近年來(lái)，各哨點(diǎn)醫(yī)院積累了豐富的真菌檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)測(cè)網(wǎng)也定期向成員單位發(fā)放參考菌株，進(jìn)行自我評(píng)價(jià)檢驗(yàn)培訓(xùn)成果。CHIF-NET監(jiān)測(cè)網(wǎng)獲得的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)向醫(yī)生們展示了真菌的流行病學(xué)趨勢(shì)與特性，便于醫(yī)生們了解更為全面的信息，輔助臨床的診斷和治療。這提高了醫(yī)生初始治療藥物選擇成功的幾率，也減少了患者不必要的藥物暴露和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，掌握真菌流行病學(xué)的趨勢(shì)以及耐藥性的變遷的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，還能進(jìn)行真菌病的致病機(jī)制、耐藥性機(jī)制的研究，為后續(xù)診斷設(shè)備的開(kāi)發(fā)等奠定基礎(chǔ)。

值得欣慰的是，在各中心醫(yī)院的共同協(xié)作下，CHIF-NET項(xiàng)目不僅為中國(guó)醫(yī)生提供了本土多中心的權(quán)威真菌流調(diào)和藥敏數(shù)據(jù)，其監(jiān)測(cè)結(jié)果還曾發(fā)表在《Journal OF Clinical Microbiology》等雜志上，引起了業(yè)內(nèi)專(zhuān)家學(xué)者的高度重視，全面提升了我國(guó)真菌耐藥監(jiān)測(cè)的國(guó)際學(xué)術(shù)影響力。

讓徐英春引以為傲的是，前不久，美國(guó)多重耐藥耳念珠菌暴發(fā)，而國(guó)內(nèi)也有個(gè)別醫(yī)院分離出這一菌種。在這種情況下，徐英春根據(jù)十年的監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)，客觀地發(fā)聲，用數(shù)據(jù)證明中國(guó)不需要恐慌，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)謹(jǐn)慎對(duì)待。因?yàn)樗麖腃HIF-NET數(shù)據(jù)中了解到，我國(guó)的耳念珠菌和美國(guó)流行的菌株不同，其耐藥性不同于美國(guó)。

臨床一線客觀事實(shí)

“近年來(lái)，侵襲性真菌病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而且對(duì)臨床的危害日益增大，成為導(dǎo)致惡性血液病及惡性腫瘤患者死亡的重要病因之一。不容樂(lè)觀的是，真菌耐性問(wèn)題也在攀升?！毙煊⒋悍治隽饲忠u性真菌病的現(xiàn)狀。

他分析，真菌病高發(fā)的原因大致分幾個(gè)方面：其一，我國(guó)人口眾多，且老齡化逐步加重；其二，大量廣譜抗菌藥物的使用；其三，癌癥高發(fā)態(tài)勢(shì)下，腫瘤放化療之后免疫受損的患者隨之增多；其四，移植患者免疫抑制劑以及靜脈插管等患者增多，這些均是導(dǎo)致真菌感染的高發(fā)因素。他總結(jié)，患者群擴(kuò)大、耐藥性增加、院感事件頻發(fā)、流行病學(xué)的差異、新發(fā)病原體的出現(xiàn)，導(dǎo)致對(duì)抗真菌病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，患者花費(fèi)上升，這些均是迫切需要研究真菌流行病學(xué)、耐藥性等問(wèn)題的因素。

“目前，血液科、呼吸科、感染科和ICU，是侵襲性真菌感染病例較多的科室?！痹谘嚎乒ぷ鞫嗄甑捻n艷秋同時(shí)表示，由于患者經(jīng)濟(jì)條件好了往上級(jí)醫(yī)院走，再加上高級(jí)別抗生素的使用，上級(jí)醫(yī)院真菌感染比基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要高。

一方面是需求的迫切，另一方面，卻是現(xiàn)實(shí)的復(fù)雜。

徐英春從2003年的SARS開(kāi)始講起，他感到十分惋惜，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的第一例患者是在醫(yī)院里，然而，卻因微生物的檢測(cè)能力弱而導(dǎo)致漏診。而且他注意到，最近院感事件頻發(fā)，這也反映了醫(yī)院微生物學(xué)科發(fā)展薄弱。因?yàn)楹芏噌t(yī)院無(wú)分型技術(shù)、不能快速告知醫(yī)生病例間的同源性關(guān)系。

“根據(jù)前期300家醫(yī)院的摸底資料，我國(guó)真菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力極其薄弱，與國(guó)際相差甚遠(yuǎn)?！毙煊⒋罕硎荆F(xiàn)狀是，我國(guó)真菌病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人力不足，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、環(huán)境一般，且目前開(kāi)展項(xiàng)目少。以人員為例，我國(guó)一家2000張床位的三甲醫(yī)院檢驗(yàn)科微生物檢驗(yàn)人員十余人，不足20人，與國(guó)際上不到1000張床位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就有七八十位人員相比，差距一目了然。

圖1 全國(guó)真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)架構(gòu)及分工

他分析，對(duì)學(xué)科發(fā)展重視不夠、沒(méi)有頂層設(shè)計(jì)、學(xué)科建設(shè)成本高，是導(dǎo)致微生物學(xué)科像病理科一樣在萎縮的原因。而且，檢驗(yàn)科主任對(duì)微生物檢驗(yàn)重視不夠；或者對(duì)國(guó)家關(guān)于微生物學(xué)科建設(shè)政策理解，跟不上節(jié)奏，自然也很難得到醫(yī)院管理者的支持；另一方面，沒(méi)有引起物價(jià)部門(mén)的重視，導(dǎo)致真菌病體外診斷“成本高、收費(fèi)低，或很多的新項(xiàng)目沒(méi)有價(jià)格，無(wú)法開(kāi)展”。

據(jù)一位檢驗(yàn)科主任反映，有的真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目雖被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但有證卻沒(méi)有物價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；有的甚至沒(méi)證，更沒(méi)有物價(jià)，均導(dǎo)致真菌檢驗(yàn)項(xiàng)目開(kāi)展受限。

韓艷秋也反映，由于真菌檢測(cè)能力和實(shí)驗(yàn)條件配置不足，微生物實(shí)驗(yàn)室真菌檢測(cè)能力整體不足，包括很多三甲醫(yī)院。如，常見(jiàn)絲狀真菌培養(yǎng)鑒定能力不足；真菌血清學(xué)試驗(yàn)開(kāi)展剛剛起步，不能很好滿(mǎn)足臨床要求；設(shè)置獨(dú)立真菌檢測(cè)區(qū)的實(shí)驗(yàn)室較少，不能很好滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)室真菌項(xiàng)目開(kāi)展需求，不能很好保障實(shí)驗(yàn)人員生物安全……“目前，不斷加強(qiáng)哨點(diǎn)真菌檢測(cè)能力建設(shè)十分迫切。”

韓艷秋還指出，相對(duì)細(xì)菌感染而言，真菌感染相對(duì)較少，導(dǎo)致有些醫(yī)院沒(méi)有意識(shí)到真菌感染的重要性。

同時(shí)，徐英春坦陳，目前，侵襲性真菌的診斷和治療，仍存在挑戰(zhàn)。主要體現(xiàn)在，其一，缺乏系統(tǒng)化的標(biāo)準(zhǔn)流程。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的真菌檢測(cè)存在實(shí)驗(yàn)室操作不規(guī)范、診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確，真菌的鑒定水平偏低、藥敏試驗(yàn)操作不規(guī)范及結(jié)果判定不統(tǒng)一，同時(shí)由于各地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的差異，在侵襲性真菌實(shí)驗(yàn)無(wú)法做到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。其二，缺乏專(zhuān)業(yè)化人才。其三，醫(yī)院管理者重視程度欠佳。

而與之相關(guān)的后果則是，臨床多采用經(jīng)驗(yàn)治療，導(dǎo)致與其相關(guān)的病死率不容樂(lè)觀。其中有這樣一個(gè)邏輯關(guān)系，在真菌不明確的情況下，難免會(huì)導(dǎo)致誤診以至于使用錯(cuò)誤抗真菌藥物，或者采用抗真菌藥物聯(lián)合治療，甚至對(duì)不是真菌感染的患者給予抗真菌治療，如此一來(lái)，一方面延誤了治療時(shí)機(jī)，另一方面也無(wú)形中加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

真菌病診斷能力不足的不良影響，以及醫(yī)院對(duì)檢驗(yàn)科真菌檢測(cè)能力亟待提升的現(xiàn)狀，均呼吁著醫(yī)院管理的重視和為其站臺(tái)。

引起國(guó)家層面重視

美國(guó)等國(guó)家真菌感染的院感暴發(fā)，自然也引起了國(guó)家的重視。為提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌病診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平，5月28日，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于建立全國(guó)真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)的通知》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《通知》），決定建立全國(guó)真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)。

該監(jiān)測(cè)網(wǎng)將由符合一定條件的三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成，采用分級(jí)運(yùn)行管理機(jī)制，設(shè)國(guó)家中心、省級(jí)中心和監(jiān)測(cè)單位。其中，依托于已有多年基礎(chǔ)的北京協(xié)和醫(yī)院作為國(guó)家中心，而省級(jí)中心的遴選是由省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門(mén)遴選當(dāng)?shù)匾凰t(yī)療機(jī)構(gòu)擔(dān)任，監(jiān)測(cè)單位由各省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門(mén)負(fù)責(zé)遴選。

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局有關(guān)負(fù)責(zé)人在相關(guān)會(huì)議上介紹，該監(jiān)測(cè)網(wǎng)將對(duì)我國(guó)真菌病的病原譜、耐藥性，以及特殊、限制級(jí)抗真菌藥物臨床應(yīng)用情況，開(kāi)展定期監(jiān)測(cè)等。針對(duì)高危病原真菌及真菌病區(qū)域性暴發(fā)，也將開(kāi)展實(shí)時(shí)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，進(jìn)行預(yù)警與防控，等等。

在發(fā)揮監(jiān)測(cè)作用之外，該網(wǎng)絡(luò)也將組織開(kāi)展真菌致病性與致病機(jī)制、耐藥性與耐藥機(jī)制、傳播與流行病學(xué)研究，以及我國(guó)臨床真菌感染與耐藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究，并提出遏制病原耐藥及傳播的意見(jiàn)建議，等等。

圖2 CHIF-NET 北中國(guó)地區(qū)監(jiān)測(cè)子網(wǎng)分布圖

“一方面，表達(dá)了國(guó)家對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平的重視，另一方面，也給予了真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)發(fā)展的政策東風(fēng)?！毙煊⒋航庾x著《通知》的意義。

據(jù)徐英春透露，9月底將完成各省級(jí)中心信息的填報(bào)工作，重點(diǎn)對(duì)省級(jí)中心的真菌病檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室能力，其中就包括實(shí)驗(yàn)室條件、實(shí)驗(yàn)室人員，真菌檢測(cè)項(xiàng)目以及對(duì)其質(zhì)量控制、科研能力進(jìn)行摸底?！耙酝鶝](méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)，希望通過(guò)國(guó)家監(jiān)測(cè)網(wǎng)的打造，提升真菌實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力，為臨床診斷、目標(biāo)性治療提供一個(gè)平臺(tái)?！毙煊⒋赫f(shuō)出了業(yè)內(nèi)專(zhuān)家的共同心聲。

韓艷秋告訴《中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng)》，該院所屬的呼和浩特市醫(yī)政醫(yī)管科電話告知將市級(jí)中心放在該院，而內(nèi)蒙古自治區(qū)中心目前尚未確定。但有獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室、微生物監(jiān)測(cè)條件好，人員配備足，同時(shí)作為北中國(guó)監(jiān)測(cè)網(wǎng)分中心單位的內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，讓韓艷秋信心十足。

哨點(diǎn)隊(duì)伍不斷壯大

提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)真菌病診療能力及抗真菌藥物臨床應(yīng)用管理水平，國(guó)家政策的推動(dòng)自然是極大的利好，但徐英春仍感覺(jué)到任務(wù)的艱巨。其中，怎么樣調(diào)動(dòng)醫(yī)院作為監(jiān)測(cè)單位的積極性，是首要面臨的問(wèn)題。

“單靠技術(shù)層面不行，須院長(zhǎng)層面推動(dòng)。”徐英春表示，首先，醫(yī)院內(nèi)部，呼吁醫(yī)院院長(zhǎng)關(guān)注這個(gè)對(duì)醫(yī)院特別重要的話題。

他認(rèn)為，院感薄弱，后患無(wú)窮。若一家三級(jí)醫(yī)院防范公共衛(wèi)生事件的能力弱，感染疾病的診斷能力差，則會(huì)應(yīng)對(duì)院感事件、突發(fā)的公共衛(wèi)生事件乏力，如此以來(lái)，耐藥問(wèn)題、病死率問(wèn)題、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等一系列問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)將緊隨其后。他希望，未來(lái)將微生物的檢測(cè)能力納入到三級(jí)醫(yī)院評(píng)審條例。

其次，希望發(fā)改委考慮定價(jià)與學(xué)科發(fā)展相關(guān)的 問(wèn)題。

而韓艷秋則從臨床一線分析了加強(qiáng)真菌監(jiān)測(cè)的利弊。首先，分中心的設(shè)立對(duì)醫(yī)院帶來(lái)有益影響。她表示，內(nèi)蒙幅員遼闊，地域廣，好多基層醫(yī)院沒(méi)有條件參加國(guó)家層面的交流，成立分中心后，自治區(qū)內(nèi)就可以為基層提供培訓(xùn)的機(jī)會(huì)，使培訓(xùn)、新業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)唾手可得?，F(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)交流使各醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室診斷能力提升，開(kāi)展項(xiàng)目不斷增多。同時(shí)，監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性提升，也會(huì)增加檢驗(yàn)人員的成就感。

韓艷秋表示，兩年來(lái)，醫(yī)院作為分中心的牽頭醫(yī)院，組織了多場(chǎng)培訓(xùn)。通過(guò)學(xué)術(shù)交流、學(xué)術(shù)會(huì)議等形式，提高基層醫(yī)院檢驗(yàn)人員專(zhuān)業(yè)技術(shù)能力，增強(qiáng)真菌感染的診斷意識(shí)和重視程度，診斷能力的提高將有利于降低感染發(fā)生率、降低治療支出。同時(shí)，借國(guó)家政策的東風(fēng)，擴(kuò)大覆蓋面。“在拓展新成員的條件上，也做了一些調(diào)整，原來(lái)定位為內(nèi)蒙古中西部的三級(jí)甲等醫(yī)院，現(xiàn)在擴(kuò)大到三級(jí)醫(yī)院?！?/p>

其次，她分析，真菌監(jiān)測(cè)對(duì)檢驗(yàn)科的要求，一是醫(yī)院設(shè)備方面的投入?！霸O(shè)備不算昂貴，醫(yī)院需要投入份額不大?！倍桥鋫淙瞬?、提高檢測(cè)能力?！疤岣咧匾暢潭?，不僅檢驗(yàn)科人員重視，醫(yī)生也應(yīng)重視；同時(shí)，積極培訓(xùn)人才?！比蔷W(wǎng)絡(luò)建設(shè)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)和資源共享。

據(jù)韓艷秋反映，在國(guó)家層面的重視、感染率增加，醫(yī)院管理都很重視的情況下，部分醫(yī)院已經(jīng)表達(dá)出強(qiáng)烈的加入CHIFNET北中國(guó)監(jiān)測(cè)網(wǎng)分中心的愿望和想法。但受經(jīng)濟(jì)因素的制約，基層醫(yī)院的重視程度相對(duì)差一些。

一項(xiàng)事物的推行，無(wú)外乎制度要求，法律法規(guī)的執(zhí)行，人力、物力財(cái)力投入。不難看出，目前，我國(guó)真菌病監(jiān)測(cè)能力的提升指日可待。