我國流感疾病負擔相關研究進展

李文娟，王大燕

流行性感冒(簡稱“流感”)是一種由流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病。由于流感病毒傳播速度快，且病毒容易發(fā)生變異，每年都會發(fā)生不同規(guī)模的流行，甚至每隔10～15年發(fā)生一次全球大流行。世界衛(wèi)生組織(WHO)推測全球每年約有多達65萬人死于流感相關的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。流感的流行不僅對人群健康造成嚴重威脅，也產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟損失，即疾病負擔。疾病負擔的評價主要包括2個方面：流行病學負擔和經(jīng)濟負擔。流行病學負擔的具體指標有：發(fā)病率、門診率、住院率(超額住院率)、死亡率(超額死亡率)；經(jīng)濟負擔的具體指標有：直接經(jīng)濟負擔、間接經(jīng)濟負擔和無形經(jīng)濟負擔等。發(fā)病率和死亡率是反應疾病流行強度和嚴重程度的常用流行病學指標，但是較為片面和單一。隨著我國流感監(jiān)測系統(tǒng)的不斷完善，目前研究主要是利用數(shù)學模型計算流感相關超額死亡率和超額住院率；也有研究利用實驗室檢測進行直接評價，但是成本較高，難以大范圍實施。疾病不僅對健康造成損失，同時對個人和社會也造成相應的經(jīng)濟負擔。目前對流感經(jīng)濟負擔研究主要為個人直接和間接的經(jīng)濟負擔。分析流感造成的疾病負擔, 對于免疫接種策略的調(diào)整和公共衛(wèi)生資源配置的優(yōu)化具有重要意義。

本文根據(jù)PubMed、萬方、維普、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫檢索有關流感監(jiān)測、發(fā)病率、疾病負擔等相關文章，以及2009-2017年流感法定報告數(shù)據(jù)(來自中華人民共和國國家衛(wèi)生和健康委員會)和流感監(jiān)測數(shù)據(jù)(來自WHO FluNet數(shù)據(jù)庫)[2-4]，對我國近年來流感疾病負擔研究進行綜述，以期較為全面反映流感對人群健康和社會經(jīng)濟的影響，為流感防控政策的制定，特別是流感疫苗免疫接種的推廣提供依據(jù)。

1 流感的流行病學負擔

1.1流感發(fā)病率和死亡率 流感作為我國法定報告?zhèn)魅静。ㄟ^疫情報告系統(tǒng)報告，其發(fā)病和死亡人數(shù)由中華人民共和國國家衛(wèi)生和健康委員會發(fā)布。本文匯總了2009年以來的法定報告?zhèn)魅静×鞲袌蟾鏀?shù)據(jù)，見表1。2009年我國流感發(fā)病率為14.9381/10萬，這可能與我國2009年甲型H1N1流感流行期間部分甲型H1N1流感病例可能報告為季節(jié)性流感有關。此后流感發(fā)病率明顯降低，至2012年又開始升高，2014年流感發(fā)病率上升至15.9046/10萬。尤為值得關注的是，2016年流感發(fā)病率達22.3727/10萬；2017年進一步上升至33.0994/10萬。但是，由于流感病毒感染與其他上呼吸道病毒感染從癥狀上往往很難區(qū)分，而且每年流感流行季節(jié)感染人數(shù)巨大，輕癥病例眾多，就醫(yī)人數(shù)只是其中部分，而且也難以實現(xiàn)逐例上報，因此法定傳染病報告系統(tǒng)收集的病例數(shù)只能反映流感活動強弱的趨勢，無法反映真實的感染人數(shù)。

基于社區(qū)和醫(yī)院調(diào)查的流感發(fā)病率研究較法定報告數(shù)據(jù)能更接近實際情況。本文對相關文章進行搜索匯總(見表2)，基于社區(qū)和醫(yī)院調(diào)查的流感的發(fā)病率遠高于法定傳染病報告數(shù)據(jù)，例如2009年珠?；卺t(yī)院調(diào)查的流感發(fā)病率達19.2/1000，當年我國法定傳染病報告顯示流感發(fā)病率為14.3653/10萬[5]；2015年長沙基于門診調(diào)查的流感發(fā)病率為3.051/1000(1-3月)和1.91/1000(4-6月)[6]，而2015年我國法定傳染病報告顯示流感發(fā)病率為14.9381/10萬。2016-2017年全國流感監(jiān)測網(wǎng)絡流感樣病例報告分析，0～5歲兒童病例的構(gòu)成比最高,為58.0%[7]。北京市基于流感樣病例(influenza-like illness, ILI)監(jiān)測系統(tǒng)估計0～5歲兒童流感年感染率為31.9%，因流感而導致的門診就診率15.4%[8]，流感是導致兒童就診的重要原因。

表1 2009-2017年全國流感法定報告流感發(fā)病和死亡情況
Tab.1 National statutory reporting of influenza morbidity and mortality，2009-2017

年份發(fā)病數(shù)發(fā)病率(1/100000)死亡數(shù)死亡率(1/100000)2009198 38114.938 1130.0010201064 5024.832 670.0005201166 1334.931 940.00032012122 1409.065 340.00032013129 8739.590 9140.00102014215 53315.904 6430.00322015195 72314.365 380.00062016306 68222.372 7560.00412017456 71833.099 4410.0030

表2 基于社區(qū)和門診調(diào)查的流感發(fā)病情況
Tab.2 Influenza incidence based on community and outpatient surveys

地點年份/月來源發(fā)病率(1/1000)Total0～5～15～≥60容許誤差/%參考文獻珠海2008門診4.134.33.32.6①1.20.75[5]珠海2009門診19.295.340.910.5①1.60.75[5]長沙2015(1-3)社區(qū)3.05110.93613.8611.171.1320.5[6]長沙2015(4-6)社區(qū)1.9111.2977.320.4341.0920.5[6]北京2015-2016ILI監(jiān)測5.5②31.918.43.6-3.83.8—[8]

注：①為根據(jù)原文數(shù)據(jù)計算而來；②為包括有癥狀和無癥狀流感，單位為%。

1.2流感的超額死亡率 死亡作為疾病最為嚴重的臨床結(jié)局，流感超額死亡率是評價流感對健康影響嚴重程度的重要指標，具體指標包括：全死因(All Cause，AC)、肺炎和流感(Pneumonia and influenza，PI)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病(Cardiovascular and Respiratory，CRD)、慢性阻塞性肺疾患(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、缺血性心臟病(IHD，Ischemic heart disease)。在多項研究中，全人群因流感造成的全死因超額死亡率為(6.94～17.2)/10萬，≥65歲人群則高達(48.7～185.62)/10萬(見表3)。以北京為例，2007-2013年流感造成的全死因超額死亡率為17.1/10萬，其中81%的流感相關死亡發(fā)生在≥65歲人群，該人群全死因超額死亡率為105/10萬[9]。 2003-2008年對我國8個城市的研究顯示，流感相關死亡病例中86%發(fā)生于65歲以上老年人[10]。因此，流感在我國造成嚴重的疾病及死亡負擔，尤其對65歲以上老年人造成嚴重的死亡風險。這可能是由于老年人隨著年齡增長，生理機能下降、合并基礎疾病等因素影響。

雖然全死因能夠較為全面反映流感造成的死亡風險，但是特異性較低。因而具體死因超額死亡率能更易于識別流感引起死亡的相關疾病，從而及時采取相關醫(yī)療措施降低死亡風險。2010-2012年廣州市研究顯示，在全人群中流感相關全死因超額死亡率為14.7/10萬，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病超額死亡率為11.4/10萬；在65歲以上老年人群中流感相關全死因超額死亡率為185.6/10萬，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病超額死亡率為146.9/10萬[11]。香港的流感實驗室確診住院病例≥65歲老年中16.4%需要收住重癥監(jiān)護，流感相關死亡率為11.1%[12]。因此上述研究提示，在不同時間和不同研究區(qū)域，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病始終是流感相關疾病中導致死亡的最重要死因。非常有必要對高危人群開展健康教育、疫苗接種、及時采取相關醫(yī)療措施，以降低流感相關疾病造成的死亡風險。

不同型別的流感病毒對健康的影響程度也存在差異。目前季節(jié)性流感主要包括甲型H1N1、H1N1pdm09(自2013年歸入流感進行統(tǒng)計)、H3N2和乙型流感病毒。由于甲型流感不僅引起季節(jié)性流行，在歷史上也造成多次大流行，對于甲型流感的研究較多；乙型流感多為局部流行，研究相對較少。隨著近年來研究的深入，乙型流感的疾病負擔也逐漸受到重視。 Feng L等[10]2003-2008年研究顯示，2003-2008年大多數(shù)流感相關的超額死亡率中主要是以乙型和甲型H3N2為主，其中乙型所占比例高于H3N2；尤其是在以乙型流感病毒為主的年份(2007-2008年)，乙型流感相關的超額死亡率大約為H3N2流行期間H3N2相關的超額死亡率的兩倍[10]。北京市2007-2013年研究發(fā)現(xiàn)，乙型流感相關超額死亡率(7.7/10萬)高于其他甲型流感亞型[9]。因此，乙型流感造成的疾病負擔應受到足夠的重視，開展相關監(jiān)測和研究，明確不同型別流感病毒相關疾病負擔，以利于疫苗研發(fā)與推薦。

研究顯示，位于溫帶的北方省份流感流行季為冬季，緯度最低的南方省份則主要集中在春季，中緯度的亞熱帶地區(qū)則呈半年周期[36]。我國甲型流感的年度周期性隨緯度增加而增強，呈多樣化的空間模式和季節(jié)性特征；乙型流感在我國大部分地區(qū)則呈單一的冬季高發(fā)趨勢[36]。流感相關超額死亡率也呈現(xiàn)出地區(qū)差異，總體趨勢為處于溫帶地區(qū)的北方省份高于亞熱帶的南方省份。研究顯示2003-2008年中國北方城市流感造成的全死因超額死亡率為18.0/10萬，而南方城市為11.3/10萬[10]。這可能與流感在不同地理氣候區(qū)的活動強度、主要流行株、流行持續(xù)時間和高峰時間、環(huán)境氣候、以及社會經(jīng)濟發(fā)展水平等存在差異有關。由于我國不同地區(qū)出現(xiàn)流感高峰的時間不同，各地應根據(jù)流行特點調(diào)整流感疫苗接種時間，以達到更好的免疫保護效果。

2 流感的經(jīng)濟負擔

流感的疾病負擔不僅表現(xiàn)為較高的發(fā)病率和超額死亡率等健康損失，對社會和個人也造成了巨大的經(jīng)濟負擔。尤其在流感的高發(fā)季節(jié)，大量患者就診對醫(yī)院的正常運轉(zhuǎn)造成明顯的壓力，形成較高的住院負擔。1996-2000年香港關于流感超額住院率研究發(fā)現(xiàn)，急性呼吸道感染的超額住院率以≥75歲年齡組最高，為266.0/100 000，其次為0～14年齡組(163.3/100 000)和65～74年齡組(83.8/100 000)；流感及肺炎的超額住院率以≥75歲年齡組最高，為176.3/100 000，其后依次為0～14年齡組(70.4/100 000)和65～74年齡組(58.7/100 000)。此外流感也造成≥75歲年齡組腦血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)(55.4/100 000)、IHD(56.4/100 000)導致的超額住院率[18]。香港的流感實驗室確診住院病例65歲以上老年人中16.4%需要收住重癥監(jiān)護[12]。蘇州一項研究顯示，5歲以下兒童流感相關就診率為14.6%～21.4%，其中2～5歲最高，為21.2%，其次為6～24月(21.1%)[19]。

表3 我國流感相關超額死亡率
Tab.3 Excess mortality associated with influenza in China

地區(qū)時間統(tǒng)計學模型全年齡(/100000)≥65歲(/100000)ACPIRCRDCOPDIHDACPIRCRDCOPDIHD參考文獻香港1998-2013線性回歸11.73.76.37.7NANA48.7NANANANANA[13]上海2000-2006率差模型8.90.1NA6.32.11.554.60.69NA40.812.910.4[14]北方城市2003-2008負二項回歸18.00.4NA12.4NANA150.83.1NA106.0NANA[10]南方城市2003-2008負二項回歸11.30.5NA8.8NANA75.43.6NA64.3NANA[10]廣州2004-2006泊松回歸10.61NA9.81.83.1111.3NANA104.1NANA[15]香港2004-2006泊松回歸13.44.6NA9.52.91.9103.7NANA78.7NANA[15]北京2007-2013負二項回歸17.2NANA13.5NANA105NANA88.2NANA[9]廣州2010-2012負二項回歸14.72.3NA11.42.82.2185.630.4NA146.941.729.3[11]合肥2010-2015準泊松9.90.62.7NA2.01.3NANANANANANA[16]鹽城2011-2015線性回歸6.9NA4.66.4NANA49.6NA35.645.9?NANA[17]

注：AC，All Cause，全死因；PI，Pneumonia and influenza，肺炎和流感；R，Respiratory disease，呼吸系統(tǒng)疾?。籆RD，Cardiovascular and Respiratory，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾??；COPD，Chronic obstructive pulmonary disease，慢性阻塞性肺疾患；IHD，Ischemic heart disease，缺血性心臟?。籒A，Not available。

對個人而言，經(jīng)濟負擔主要有門診、住院等醫(yī)療費用，以及親屬陪護造成的誤工等；另外也造成患者生活質(zhì)量下降。蘇州市5歲以下兒童流感經(jīng)濟負擔的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，門診患者的直接費用為555.66元，間接費用為243.81元；住院患者的直接費用為1 121.4元[20-23]。在四川、湖南、山東三省的調(diào)查顯示，實驗室確診流感住院病例平均直接醫(yī)療費用為$1 797，其中兒童(<15歲)、成人(16～54歲)、老年人(≥65歲)直接醫(yī)療費用中位數(shù)分別為$231、$854、$2 263，高危人群(存在基礎疾病)的直接醫(yī)療費用是低危人群(無基礎疾病)的6倍[24]。香港≥65歲老年流感實驗室確診住院病例需收住重癥監(jiān)護者的直接醫(yī)療費用$36 588 ±21 482，無需重癥監(jiān)護者為$5 773±2 017[25]。Yang J等[26]一項覆蓋全國范圍的研究顯示，流感門診病例的平均費用為$155，其中直接醫(yī)療費用為$70，直接非醫(yī)療費用為$26，間接費用為$59；流感住院病例的平均費用為$1 511，其中直接醫(yī)療費用為$1 038， 直接非醫(yī)療費用為$277，間接費用為$197；對門診病例而言，5歲以下年齡組的費用最高，而住院病例中則以60歲以上年齡組最高，尤其是合并有基礎疾病者費用明顯高于無基礎疾病者；乙型流感的總經(jīng)濟負擔略低于甲型流感，但是其臨床相關費用顯著高于甲型流感。流感以其較高的發(fā)病率和我國巨大的人口基數(shù)，造成了非常大的社會經(jīng)濟負擔和龐大的醫(yī)療開支。

3 通過流感疫苗接種，降低流感疾病負擔

疫苗接種是預防和控制流感的最為有效的措施，進行流感疫苗預防接種，可以減少接種者感染流感的機會或者減輕流感癥狀。Yang P等[27]在2012-2013年對北京市需要醫(yī)療干預的流感樣病例進行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)流感疫苗的保護效果為52%，尤其是60歲以下人群可達59%。楊桂月等[28]通過meta分析表明流感疫苗對老年人群ILI發(fā)生的保護率為58.00%。2011-2012年蘇州的一項研究表明，流感疫苗對6～59月兒童的保護率為67%，提高疫苗接種率有利于降低需醫(yī)療措施干預的流感相關的ILI和嚴重急性呼吸道感染[29]。Zhou L等[30]通過建模分析發(fā)現(xiàn)，6～59月兒童接種流感疫苗的增量成本收益比(ICER)低于6～14歲。因而接種流感疫苗可降低老年人和兒童等高危人群流感相關并發(fā)癥發(fā)生率，減少住院及死亡，降低治療花費, 具有明顯的經(jīng)濟效益[31]。

盡管流感在中國造成巨大的疾病負擔，然而由于中國人口基數(shù)龐大，流感費用較高，因此流感疫苗未列入國家計劃免疫規(guī)劃，其接種主要基于自愿自費，而且目前的流感疫苗需要每年接種，這在很大程度上影響了疫苗接種率。據(jù)報道，2004年至2014年，全國疫苗接種覆蓋率僅為1.5%～2.2%，60歲以上城市居民為4.3%，遠低于WHA(World Health Assembly)設定的老年人群75%的目標[27, 32]。影響流感疫苗接種的主要因素包括：疫苗接種相關政策、經(jīng)濟收入、認知水平、健康狀況、風險認知等[33-36]。采取相應措施提高流感疫苗的接種率是真正降低流感發(fā)病和死亡的首要途徑。并且流感流行的季節(jié)特征和高峰期具有明顯的地區(qū)差異，根據(jù)地區(qū)確定流感免疫接種最佳時期更為有利[37]。目前全球三價流感疫苗包括甲型H1N1、H3N1和1個乙型流感組分。2012年問世的四價流感疫苗包括2個甲型和2個乙型流感組分。香港采用Monte Carlo模擬方法對四價疫苗相較于三價疫苗的成本效益進行了初步評估，發(fā)現(xiàn)四價流感疫苗是較好的選擇：從社會角度看，四價疫苗對香港人群除15～64年齡組外具有較好的成本效益，從醫(yī)療保健角度看最有成本效益的是6月～9歲和80歲人群[38]。2018年6月，我國首個四價流感病毒裂解疫苗獲批上市，這將使我國更好的提高流感疫苗的覆蓋率和保護效果。2018年9月中國疾病預防控制中心發(fā)布了《中國流感疫苗預防接種技術指南》(www.chinacdc.cn)，指導我國流感預防控制和疫苗應用工作[39]，為疾病控制和醫(yī)療機構(gòu)專業(yè)人員提供流感和流感疫苗相關技術資料。與發(fā)達國家相比，目前我國開展的流感疾病負擔研究還比較少，缺乏持續(xù)性。隨著我們對流感疾病負擔的深入認識和預防接種策略不斷優(yōu)化，相信我國的流感防控工作會進一步完善，更加有效降低流感發(fā)病率和死亡率。

利益沖突：無