Turner綜合征合并卵圓孔未閉1例

李姣姣，江明宏

作者單位：1 071000 保定,陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院心內(nèi)科; 2 071000 保定,保定市第一中醫(yī)院心血管科

1 病例

女性患兒，2010-6-29出生，就診時(shí)10歲，主因“體檢發(fā)現(xiàn)心臟彩超異常1月余”入院?；純褐橇φ?，平時(shí)無(wú)胸悶氣短，活動(dòng)后無(wú)特殊不適，就診1月余前體檢發(fā)現(xiàn)心臟彩超顯示房間隔小缺損（繼發(fā)孔型），房水平左向右分流（圖1），遂來(lái)我院心血管內(nèi)科住院治療，擬行房間隔缺損介入封堵術(shù)?；純航?jīng)足月剖宮產(chǎn)出生，產(chǎn)程順利，出生時(shí)身長(zhǎng)50 cm，體重2.9 kg。父母非近親結(jié)婚，患兒母系家族中有21三體綜合征、矮小癥、習(xí)慣性流產(chǎn)、染色體異常病史。入院查體：體溫36.3℃，脈搏100 次/min，呼吸20 次/min，血壓90/60 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），身高132 cm，體重35 kg。神志清，精神可，正常面容，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，步入病房，自動(dòng)體位，查體合作。全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大及壓痛，眼瞼無(wú)浮腫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光靈敏，扁桃體無(wú)腫大，咽部無(wú)充血水腫，頸軟無(wú)抵抗，未見(jiàn)頸蹼及頸靜脈怒張，氣管居中，甲狀腺正常，胸廓對(duì)稱(chēng)，盾狀胸，乳核觸診欠佳，雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。叩診心界正常，心率100 次/min，律不齊，心音有力，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯雜音。腹部平坦，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛（-），雙側(cè)腎區(qū)叩擊痛（-），腸鳴音正常。上肢肘外翻，雙下肢無(wú)畸形，無(wú)水腫。生理反射存在，病理反射未引出。外陰幼稚型，可見(jiàn)外陰著色，無(wú)陰毛，無(wú)陰道分泌物。入院心電圖：竇性心律不齊。

圖1 心臟彩超示房間隔小缺損（繼發(fā)孔型），房水平左向右分流

入院后行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根據(jù)中國(guó)2～18歲女童身高、體重百分位曲線圖[1]，患兒身高較同齡人矮?。℉=132 cm，＜P3），體重大致正常（W=35 kg，P50-P75），結(jié)合患者第二性征發(fā)育不良，上肢肘外翻、盾狀胸，家族中有染色體異常病史等情況，請(qǐng)兒科及內(nèi)分泌科會(huì)診，考慮Turner綜合征可疑。完善相關(guān)檢驗(yàn)及檢查：染色體核型（圖2）：46，X，idic（X）（q10）。婦科彩超：反復(fù)探查未探及卵巢回聲、膀胱后方條狀低回聲。腹部彩超：脂肪肝 膽脾腎未見(jiàn)明顯異常。垂體磁共振平掃：未見(jiàn)異常改變，腺樣體飽滿。骨齡檢測(cè)：左側(cè)腕骨骨齡相當(dāng)于10歲左右，與實(shí)際年齡相符合。復(fù)查心臟彩超（圖4）：房間隔中部連續(xù)性中斷，缺口處寬6.1 mm，可見(jiàn)過(guò)隔血流；房水平左向右分流，流速1.10 m/s，壓差4.9 mmHg。甲狀腺功能：三碘甲腺原氨酸143.80 ng/dl、甲狀腺素7.94 μg/dl、促甲狀腺素2.390 μIU/ml、游離三碘甲腺原氨酸6.95 pmol/l、游離甲狀腺素17.74 pmol/L；胰島素樣生長(zhǎng)因子501.1 ng/ml；糖化血紅蛋白5.7%。性腺激素：促卵泡激素（FSH） 97.35 IU/L，黃體生成素（LH） 26.83 IU/L，促甲狀腺素（TSH）＜18.35 IU/L，血尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂及心肌酶未見(jiàn)異常。擬診斷：①先天性心臟病 房間隔缺損；②Turner綜合征。予以注射用重組人生長(zhǎng)激素5.3 IU皮下注射 qn，囑其家長(zhǎng)注意監(jiān)測(cè)患兒的身高增長(zhǎng)情況，增加跳繩等縱向運(yùn)動(dòng)，注意營(yíng)養(yǎng)均衡，保證充足睡眠，擇期行房間隔缺損封堵術(shù)。手術(shù)當(dāng)日再次復(fù)查心臟彩超（圖5）示為卵圓孔未閉，分流量小且患者無(wú)癥狀，暫無(wú)手術(shù)指征，建議保守治療，定期心臟彩超檢查?；純撼鲈汉蠼?jīng)兒內(nèi)科隨訪，近3.5月身高增長(zhǎng) 4 cm，無(wú)第二性征發(fā)育。

圖2 染色體核型[46,X,idic（X）（q10）]

圖4 房間隔中部連續(xù)性中斷，缺口處寬6.1 mm

圖5 心臟彩超提示卵圓孔未閉

2 討論

Turner綜合征又稱(chēng)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，由美國(guó)醫(yī)師Turner首次發(fā)現(xiàn)并命名。該病是由女性全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體完全或部分缺失，或X染色體結(jié)構(gòu)異常所致，發(fā)病率為1/2000～2500活產(chǎn)女?huà)?，是常?jiàn)的人類(lèi)染色體異常疾病之一[1]。Turner綜合征以生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、第二性征不良發(fā)育為主要特點(diǎn)，由于遺傳物質(zhì)改變，常合并橋本甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、心血管異常，合并1型糖尿病、甲狀腺功能減退、地中海貧血、銀屑病、白癜風(fēng)等亦有報(bào)道[2]。若能早期發(fā)現(xiàn)，盡早予以生長(zhǎng)激素及性激素干預(yù)，可增加患者終末身高、促進(jìn)第二性征發(fā)育，提高其生活質(zhì)量。

圖3 婦科彩超反復(fù)探查未探及卵巢回聲、膀胱后方條狀低回聲

Turner綜合征的發(fā)生是由于胚胎期細(xì)胞減數(shù)分裂或有絲分裂時(shí)，完全或部分丟失了1條X染色體，或X染色體結(jié)構(gòu)異常。目前已發(fā)現(xiàn)的染色體核型大致分4種：①單體型（45，XO），占50%；②嵌合體型，占20%～30%，包括45XO/46XX，45XO/46XX/47XX等。③X染色體結(jié)構(gòu)異常：包括等臂、缺失、環(huán)形等，46，X，del(Xp) 、46，X，del(Xq)、46，X，i(Xq)、46，X，i(Xp)、46，X，r(X)；④含Y染色體，該核型較少見(jiàn)，主要為45 XO/46 XY、45 XO/47 XYY等[3,4]。Turner綜合征的矮小與一個(gè)關(guān)鍵染色體區(qū)域（Xp22.2遠(yuǎn)端）的單倍體缺陷有關(guān)，該區(qū)域逃避失活，而矮小同源盒SHOX基因存在于Xp22.33。在人類(lèi)胚胎發(fā)生過(guò)程中，SHOX基因在四肢特別是肘部、膝蓋及咽弓起主導(dǎo)作用，該基因缺失可引起的骨骼缺陷包括小頜畸形，肘外翻，高顎弓，短掌骨等。USP9X基因位于Xp11.4，是Turner綜合征性腺發(fā)育不良基因相關(guān)基因，與卵巢功能衰竭有關(guān)。此外，RPS4X基因位于淋巴水腫相關(guān)Turne綜合征表型的關(guān)鍵區(qū)域，與子宮存活率差有關(guān)。DIAPH2位于X染色體上，是正常卵巢功能所必需的[5]。

Turner綜合征患者的臨床表現(xiàn)主要取決于染色體異常程度，但多以身材矮小、性腺發(fā)育不良、特殊的軀體特征為典型特征[6]?；颊呱聿陌。瑢m內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育即滯后，出生后生長(zhǎng)緩慢，身高明顯低于標(biāo)準(zhǔn)曲線。原始性腺發(fā)育異常，外陰幼稚型，乳腺無(wú)發(fā)育，第二性征發(fā)育不能正常啟動(dòng)?；颊呙妗㈩i部皮膚常有黑痣，眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮，易發(fā)生中耳病變，導(dǎo)致聽(tīng)力下降?；颊咝夭砍识苄危Ｓ兄馔夥?，第四掌骨短、脊柱側(cè)彎等畸形。17%～45%的Turner綜合征患者合并心血管畸形，最常見(jiàn)的是主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣和主動(dòng)脈瓣病變。30%～40%的患者存在泌尿系統(tǒng)先天畸形，彩超常見(jiàn)集合系統(tǒng)畸形、馬蹄腎[7]。

Turner綜合征心血管缺陷的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。此前，人們認(rèn)為左心流出道缺陷是由胎兒淋巴壓力增加和血管淋巴囊阻塞導(dǎo)致心臟發(fā)育中血流阻塞或減少，從而引起左心梗阻，最常見(jiàn)為雙主動(dòng)脈瓣膜（16%）和主動(dòng)脈縮窄（11%），升主動(dòng)脈擴(kuò)張是該綜合征特有的血管病變。此外，心外危險(xiǎn)因素(如雌激素缺乏癥、糖尿病、血脂異常和超重)也可加重心臟負(fù)擔(dān)。這一假說(shuō)還包括由于左心缺陷引起的肺床內(nèi)血流阻塞，導(dǎo)致異常肺靜脈的發(fā)展[8,9]。卵圓孔是人類(lèi)胎兒時(shí)期房間隔上的生理性通道，即胎兒期左右心房的血液是相通的。隨著肺循環(huán)建成后，卵圓孔關(guān)閉。當(dāng)嬰兒出生后5～7個(gè)月，大多數(shù)房間隔的繼發(fā)隔和原發(fā)隔相互黏連、融合形成永久性房間隔，若未融合則形成卵圓孔未閉[10]。該患者卵圓孔未閉可能與胎兒時(shí)期左心流出道壓力稍高有關(guān)，卵圓孔未融合。

99%的Turner綜合征的胚胎或胎兒會(huì)在懷孕的前3個(gè)月和后3個(gè)月自然流產(chǎn)，產(chǎn)前核型分析（絨毛取樣或羊膜穿刺術(shù)）可以鑒定Turner綜合征妊娠[3]。胎兒頸部呈半透明的程度超過(guò)正常范圍、腎主動(dòng)脈縮窄異常、生長(zhǎng)遲緩是Turner綜合征的典型表現(xiàn)。母體血清中的幾個(gè)標(biāo)記物與其有關(guān)，包括人絨毛膜促性腺激素、未結(jié)合雌二醇和抑制素。但產(chǎn)前染色體核型分析及胎兒臨床表型資料更加重要，可促使胎兒選擇性流產(chǎn)。即使產(chǎn)前已經(jīng)診斷，仍需通過(guò)出生后的核型分析、體征最終確診。

Turner綜合征的治療以促進(jìn)生長(zhǎng)、誘導(dǎo)維持第二性征發(fā)育及心理治療為主[8]。若患者出現(xiàn)生長(zhǎng)落后，與家屬充分溝通潛在風(fēng)險(xiǎn)及獲益，及時(shí)啟動(dòng)生長(zhǎng)激素治療，目前推薦起始治療量為0.15 IU/kg·d 皮下注射qn，根據(jù)其生長(zhǎng)速度、胰島素樣生長(zhǎng)因子水平進(jìn)行調(diào)整?；颊叽萍に靥娲委煹钠鹗寄挲g為12～13歲，目前國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用口服戊酸雌二醇，起始劑量為0.25～0.5 mg，每6個(gè)月增加0.25～0.5 mg，劑量根據(jù)血清雌二醇水平、LH/FSH水平調(diào)整，最大劑量不超過(guò)2 mg/d。在雌激素應(yīng)用2～4年后，可增加孕激素建立月經(jīng)周期，常用口服戊酸雌二醇1～2 mg/d，服用21 d，在最后5～7 d內(nèi)每天加用10 mg甲羥孕酮。服用21 d后停藥7 d。第29 d起為下一個(gè)療程。此外，心理問(wèn)題不容忽視，患者常因身材矮小、發(fā)育不良而導(dǎo)致焦慮、孤立人格，應(yīng)予以心理支持。

Turner綜合征患者多以矮小和不孕等癥狀就診于兒科、婦產(chǎn)科或內(nèi)分泌科，首診于心內(nèi)科的較少。本例患兒10歲，社會(huì)性別女性，未見(jiàn)男性化特征，未見(jiàn)明顯異常軀體不適，因體檢發(fā)現(xiàn)房缺首診于心血管內(nèi)科，查體：頸璞（-），盾狀胸，肘外翻，心臟查體未見(jiàn)心臟擴(kuò)大，未及各瓣膜雜音。入院后經(jīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、家族史及仔細(xì)查體后發(fā)現(xiàn)異常，檢驗(yàn)結(jié)果提示染色體核型46，X，idic（X）（q10），為X染色體等臂型結(jié)構(gòu)異常，性激素水平增高，婦科彩超未見(jiàn)卵巢及子宮，結(jié)合患兒發(fā)育遲緩及特殊體征，考慮Turner綜合征。生長(zhǎng)激素水平及垂體MRI未見(jiàn)異常，基本排外垂體生長(zhǎng)激素缺乏型矮小?；純杭谞钕俟δ芪匆?jiàn)異常，骨齡與實(shí)際年齡相符合。經(jīng)3次心臟彩超修正診斷卵圓孔未閉，最終明確診斷特納綜合征合并卵圓孔未閉，無(wú)介入封堵指征，目前患兒以生長(zhǎng)激素治療，增加縱向運(yùn)動(dòng)，關(guān)注心理健康，兒內(nèi)科隨診，定期復(fù)查心臟彩超。本病例旨在為心血管內(nèi)科醫(yī)生提供參考，在面對(duì)小兒先心病患者時(shí)應(yīng)注意病史家族史、嚴(yán)格查體，考慮到染色體異?？赡苄?，提高對(duì)Turner綜合征的警惕。