射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)型心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

陳?，?，張富洋

作者單位：1 710032 西安,空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科; 2 710032 西安,空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管內(nèi)科

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病進(jìn)展到終末期的一種臨床綜合征。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》根據(jù)心衰患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將其分為3種臨床類型[1]。其中，LVEF＜40%為射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）；LVEF≥50%為射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）；LVEF在40%～49%之間為射血分?jǐn)?shù)中間值型心衰（HFmrEF）。隨著神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的廣泛應(yīng)用及心臟輔助器械療法的進(jìn)步，心衰患者的臨床癥狀和預(yù)后均得到了不同程度的改善[2]。其中，越來越多的HFrEF患者經(jīng)治療后發(fā)生了心室逆向重構(gòu)，心臟功能可部分或完全改善，進(jìn)一步導(dǎo)致LVEF部分或完全的恢復(fù)。這部分心衰患者稱為射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)型（或改善型）心衰（HFrecEF）[3]。自2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會發(fā)布的心衰管理指南明確提出HFrecEF的概念后，學(xué)界已逐漸認(rèn)識到HFrecEF較其他心衰類型具有其獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制、臨床特征及預(yù)后[3]。加深對HFrecEF這一新的心衰臨床分型的了解，有助于提高心衰精細(xì)化、個(gè)體化防治水平。因此，本文就HFrecEF的定義、病理生理特點(diǎn)、臨床特征、治療及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HFrecEF的定義

HFrecEF是指既往LVEF＜40%、自發(fā)或經(jīng)治療后出現(xiàn)LVEF改善的心衰患者。目前對HFrecEF尚缺乏統(tǒng)一且明確的定義。2011年P(guān)unnoose等觀察到，約70%的LVEF正常的心衰患者此前出現(xiàn)過LVEF降低，并首次將基線LVEF＜40%而后恢復(fù)至≥40%的這部分心衰患者定義為HFrecEF[4]。之后的多個(gè)臨床試驗(yàn)將LVEF恢復(fù)的臨界值分別定義為40%～50%不等，缺乏統(tǒng)一的LVEF恢復(fù)的臨界值定義[4-6]。2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會心衰管理指南首次引入HFrecEF概念時(shí)將其定義為“既往LVEF降低，LVEF得到改善或恢復(fù)的患者”[3]。該定義也未明確給出關(guān)于LVEF恢復(fù)的臨界值的定義。基于上述問題，2020年Journal of American College of Cardiology（JACC）雜志組織撰寫的HFrecEF專家共識進(jìn)一步完善了HFrecEF概念[7]。根據(jù)該共識，HFrecEF的診斷應(yīng)具備兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：①記錄到的基線LVEF＜40%；②與基線相比，LVEF提高的絕對值超過10%或LVEF＞40%[7]。該定義明確指出HFrecEF指的是較基線LVEF有明顯改善的HFrEF患者，而不是LVEF＞50%卻仍有心衰癥狀的HFpEF患者。同時(shí)，該共識提出了HFrecEF患者應(yīng)進(jìn)一步細(xì)分為兩個(gè)亞群，即基線LVEF＜40%的HFrEF患者經(jīng)治療后完全恢復(fù)（LVEF＞50%）和部分恢復(fù)（LVEF處于40%～50%間）[7]。

2 HFrecEF的病理生理學(xué)特點(diǎn)

病理性重構(gòu)是導(dǎo)致心衰的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。病理性心臟重構(gòu)造成心臟收縮-舒張功能障礙，LVEF降低，最終導(dǎo)致HFrEF患者臨床癥狀的出現(xiàn)[8]。反之，HFrEF患者癥狀改善轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrecEF時(shí)，心臟發(fā)生了趨向于正常心臟結(jié)構(gòu)改變的逆向重構(gòu)。本質(zhì)上，逆向重構(gòu)是病理性重構(gòu)的反過程，是衰竭心臟脫離致病因素自發(fā)地或經(jīng)藥物/器械治療后趨向正常心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的改善性變化[9]。與病理性重構(gòu)的表現(xiàn)相反，逆向重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能、細(xì)胞外基質(zhì)、基因表達(dá)與轉(zhuǎn)錄等向正常心臟趨向恢復(fù)，如心肌細(xì)胞去肥大、興奮-收縮偶聯(lián)恢復(fù)、細(xì)胞外基質(zhì)膠原含量降低、心肌微循環(huán)的改善、病理性重構(gòu)過程中啟動的胎兒基因表達(dá)關(guān)閉等[9]。一方面，逆向重構(gòu)可能是心臟脫離了短暫性、可逆性損傷（如病毒感染、毒性產(chǎn)物及炎癥反應(yīng)）后自行發(fā)生的部分緩解或完全恢復(fù)[10]。另一方面，雖然缺血、壓力負(fù)荷或遺傳性因素等永久性損傷導(dǎo)致的病理性重構(gòu)不易逆轉(zhuǎn)，臨床已經(jīng)證實(shí)這些因素導(dǎo)致的HFrEF患者，在接受藥物或器械治療后也會出現(xiàn)的心臟病理性重構(gòu)的減輕和趨向正?；哪嫦蛑貥?gòu)[10]。逆向重構(gòu)是LVEF提高和HFrecEF患者臨床癥狀改善的關(guān)鍵。然而，HFrecEF和逆向重構(gòu)的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，需大量基礎(chǔ)和臨床研究闡明，以更好地診治HFrecEF[10]。

3 HFrecEF患者的臨床特征

從病因上來看，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的病因多為非缺血性的（約60%），常無心肌梗死病史，更多地涵蓋了一些短暫、可逆因素（如心動過速導(dǎo)致的心肌病、心肌炎及藥物不當(dāng)使用等），HFrecEF患者則較少合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高血壓、糖尿病、心房顫動、慢性腎病、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病[11,12]。從臨床特征看，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者年齡更低，男性比例更多，心衰癥狀更輕，病程更短，使用心衰癥狀控制藥物（如地高辛和利尿劑）更少，置入心臟再同步化治療（CRT）和植入式心臟除顫器（ICD）的比例也更低[12]。HFrecEF患者的心臟電活動可能較HFpEF患者更穩(wěn)定，其抗心律失常藥物的使用率更低[11]。分子標(biāo)志物水平上，HFrecEF患者的肌鈣蛋白I、腦鈉肽、可溶性生長刺激表達(dá)基因2、尿酸及肌酐等器官損傷標(biāo)志物水平更低[11,12]。從心臟超聲指標(biāo)來看，與HFrEF患者相比，HFrecEF患者左心室收縮末期和舒張末期內(nèi)徑更小，左心室收縮功能的指標(biāo)更好[12]。采用斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖測量左心室整體縱向應(yīng)變（GLS）來評估左心室整體收縮功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，HFrecEF患者的左心室整體收縮功能較其他類型心衰患者更好[13]。無論從病因、合并癥、癥狀、心臟功能或分子標(biāo)志物等多個(gè)層面評估，HFrecEF患者較HFrEF和HFpEF患者均有一定改善趨勢。值得注意的是，HFrecEF患者的心衰標(biāo)志物水平（如腦鈉肽）仍高于正常水平，較正常人群仍有較高的心衰住院和心血管死亡事件發(fā)生率，提示此類患者殘留有心衰風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)與正常人群區(qū)別[11]。

4 HFrecEF患者的治療

目前，已證實(shí)多個(gè)藥物或器械療法可誘導(dǎo)HFrEF患者發(fā)生心臟逆向重構(gòu)，提高左心室收縮功能，促使HFrEF向HFrecEF轉(zhuǎn)變。這些藥物和器械包括：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、β受體阻斷劑、醛固酮受體阻斷劑、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、左心室輔助裝置、CRT、充分的血運(yùn)重建及生活方式干預(yù)（戒煙酒、限鹽、積極運(yùn)動）等[14]。目前，優(yōu)化心衰藥物治療方案（主要是神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑）是HFrEF患者心臟發(fā)生逆向重構(gòu)和促使其向HFrecEF轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵[14]。其中，β受體阻滯劑可能是與心臟逆向重構(gòu)關(guān)系最密切的藥物，心臟磁共振評估顯示HFrEF患者接受美托洛爾充分治療6個(gè)月后其LVEF可顯著提高28%[15]。由于上述神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑類藥物與心衰療效存在著劑量-效應(yīng)關(guān)系，盡早滴定到HFrEF患者的最大耐受劑量可能會更好地促進(jìn)其向HFrecEF轉(zhuǎn)變[7]。

當(dāng)HFrEF患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrecEF后能否停用一種或全部抗心衰藥物仍是一個(gè)未解決的臨床問題。Halliday等發(fā)現(xiàn)，51例經(jīng)藥物治療后無癥狀的HFrEF患者被隨機(jī)分配到階段性停藥組和繼續(xù)藥物治療組后6個(gè)月內(nèi)，階段性停藥組的25例患者中，11例復(fù)發(fā)心衰（復(fù)發(fā)率為44%），而繼續(xù)藥物治療組的25例患者中，9例復(fù)發(fā)心衰（復(fù)發(fā)率為36%）。兩組均無死亡發(fā)生[16]。Swedberg等發(fā)現(xiàn)，15例HFrecEF患者停用β受體阻滯劑72 d后LVEF從46%降至35%，其中猝死1例[17]。這些研究提供了兩個(gè)重要的線索，一是HFrecEF患者LVEF的恢復(fù)不代表其心肌的完全康復(fù)，仍具有較正常人群更高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。如果HFrecEF患者復(fù)發(fā)心衰或再次出現(xiàn)LVEF降低，那么該患者很難再次從心肌損傷中恢復(fù)并出現(xiàn)LVEF增高[7]。因此，2020年JACC雜志發(fā)表的HFrecEF專家共識建議，如無明確的證據(jù)支持HFrecEF患者停藥，則患者需繼續(xù)服用藥物來降低心衰復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。另一方面，這些研究中HFrecEF患者的再次心衰均發(fā)生于停藥數(shù)月后，提示HFrecEF患者由于合并癥或其他臨床目的需短期（數(shù)周或數(shù)天內(nèi)）停用抗心衰藥物是安全的[7]。

5 HFrecEF患者的預(yù)后

總體來說，與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的預(yù)后更好，其遠(yuǎn)期住院率和死亡率均下降。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HFrecEF患者3年內(nèi)心血管死亡率為4.8%，遠(yuǎn)低于HFrEF患者（16.3%）和HFpEF患者（13.2%）[11]。與HFrEF和HFpEF患者相比，HFrecEF患者的全因死亡率和發(fā)展到終末期需心臟移植和機(jī)械輔助的風(fēng)險(xiǎn)分別降低2～4倍[11]。然而， HFrecEF患者較正常人群仍具有較高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Basuray等[11]研究發(fā)現(xiàn)，約50%的HFrecEF患者隨訪6年內(nèi)出現(xiàn)心衰導(dǎo)致的再次入院，約20%的患者出現(xiàn)死亡、接受心臟移植或左心室輔助裝置治療。Merlo等[6]隨訪了408例持續(xù)使用抗心衰藥物治療的HFrecEF患者，發(fā)現(xiàn)100個(gè)月的隨訪期內(nèi)37%的患者再次出現(xiàn)了LVEF降低至40%以下，其中5%的患者出現(xiàn)死亡或進(jìn)展到需心臟移植的終末期心衰。De Groote等[18]研究發(fā)現(xiàn)，174例持續(xù)使用抗心衰藥物的HFrecEF患者在隨訪的8年內(nèi)，約25%的患者再次出現(xiàn)LVEF的降低。這些證據(jù)提示，HFrecEF患者較正常人群仍殘留心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，可能出現(xiàn)心衰的惡化和復(fù)發(fā)，甚至死亡。醫(yī)生需根據(jù)HFrecEF患者自身特點(diǎn)制定長期穩(wěn)定的隨訪、監(jiān)測和規(guī)范化抗心衰治療策略。

6 總結(jié)

作為一種新近被提出的心衰臨床類型，我們對于HFrecEF的認(rèn)識非常有限。盡管如此，臨床證據(jù)已表明HFrecEF較其他心衰類型具有其獨(dú)特的病因、病理生理機(jī)制、臨床特征、治療策略和預(yù)后。HFrecEF患者出現(xiàn)了心臟逆向重構(gòu)和LVEF恢復(fù)，但不代表其心肌完全康復(fù)，此類人群仍面臨著未來較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，需大量的基礎(chǔ)和前瞻性臨床研究來明確HFrecEF定義；闡明心臟逆向重構(gòu)的細(xì)胞、分子機(jī)制；尋找針對HFrecEF的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警因子及制定精準(zhǔn)化和個(gè)體化的隨訪、管理和治療策略。